Atrofi serebral dapat disebabkan oleh berbagai penyakit, seperti warisan genetik, cedera otak traumatis, gejala sisa keracunan, infark serebral, penyakit pembuluh darah kecil serebral, meningitis ensefalitis, malformasi serebrovaskular, tumor otak, kejang jangka panjang, merokok dan minum alkohol yang berlebihan, lesi fungsi tiroid, arteriosklerosis serebral, keracunan gas, alkoholisme, dll. menyebabkan kerusakan parenkim otak dan atrofi sel saraf, dimana faktor penyebab yang paling penting disebabkan oleh iskemia kronis jangka panjang pembuluh darah otak.
Secara klinis, hipertensi, dislipidemia, dan arteriosklerosis serebral merupakan faktor risiko penting untuk atrofi otak pikun.