Tumor yang berbeda harus dipilih untuk kemoterapi yang berbeda. Pemilihan ini terutama didasarkan pada karakteristik biologis tumor dan sensitivitas obat antitumor. Misalnya, osteosarkoma adalah kemoterapi berdasarkan metotreksat dosis tinggi, cisplatin, adriamycin, dan isocyclophosphamide. Sebaliknya, sarkoma Ewing adalah kemoterapi kombinasi berdasarkan vinkristin, adriamisin, aktinomisin D, siklofosfamid dan Vp-16.
I. Obat kemoterapi
(I) Konsep terkait
1, siklus sel: mengacu pada proses aktivitas sel dari akhir pembelahan sebelumnya hingga akhir pembelahan berikutnya, yang dapat dibagi menjadi fase G1 (terutama untuk peningkatan ukuran sel, dan untuk persiapan sintesis DNA. Sel-sel yang tidak membelah tetap dalam fase G1, juga dikenal sebagai fase G0), fase S (periode sintesis DNA), fase G2 (periode persiapan pembelahan sel, melanjutkan sintesis RNA dan protein), fase M (periode pembelahan sel).
Semakin besar nilai GF, semakin cepat tumor tumbuh dan semakin sensitif terhadap obat-obatan. Hal sebaliknya juga benar.
3. Populasi sel diam: yaitu sel tahap G0. Ini mengacu pada sel-sel posterior yang tidak berkembang biak saat ini. Sel tahap G0 adalah akar penyebab kekambuhan tumor.
4. Sel non-proliferatif: Sel-sel tidak memiliki kemampuan untuk berproliferasi dan akhirnya mati karena penuaan.
(II) Mekanisme kerja
Dalam kemoterapi tumor tulang ganas, obat kemoterapi berperan membunuh sel tumor dengan cara menghambat sintesis DNA, menghancurkan struktur dan fungsi DNA, menghambat sintesis protein dan mengubah keseimbangan hormon dalam tubuh, sehingga mencapai peran pengobatan klinis. Obat kemoterapi biasanya membunuh populasi sel yang berproliferasi, dan semakin besar nilai GF, semakin pendek siklus proliferasi sel, semakin sensitif tumor terhadap kemoterapi.
(III) Klasifikasi
Diklasifikasikan menurut prinsip kerja
1) Penghambatan sintesis DNA
(1) Penghambat reduktase dihidrofolat: Dihydrofolate tidak dapat direduksi menjadi tetrahydrofolate dan sintesis deoxycytidylate diblokir untuk menghambat sintesis DNA dalam sel tumor. Seperti metotreksat, dll.
(2) Penghambat sintase timidilat: mencegah metilasi deoksiuridin menjadi deoksimetidin dan menghambat sintesis DNA dalam sel tumor, seperti fluorourasil, dll.
(3) Penghambat sintetase nukleotida purin: mencegah konversi asam inosinat menjadi adenosin dan guanosin, mengganggu metabolisme purin, dan dengan demikian menghambat sintesis DNA dalam sel tumor, seperti mercaptopurine, dll.
(4) Inhibitor reduktase nukleotida: mencegah konversi asam sitidilat menjadi asam deoxycytidylic dan menghambat sintesis DNA dalam sel tumor, seperti hidroksiurea, dll.
(5) Penghambat DNA polymutase: mempengaruhi sintesis DNA dan mengganggu replikasi DNA, sehingga menghambat sintesis DNA dalam sel tumor, seperti sitarabin, dll.
2.Menghambat sintesis protein
(1) Mempengaruhi obat perakitan protein mikrotubulus: mengganggu pembentukan spindel selama mitosis sel tumor, seperti vincristine, dll.
(2) Mengganggu fungsi tubuh nukleoprotein: menghambat tahap awal sintesis protein dalam sel tumor, seperti trikostatin, dll.
(3) Memblokir obat suplai asam amino: dapat menurunkan menadione dalam darah, sehingga sel tumor kekurangan suplai asam menadione, seperti enzim menadione.
3.Merusak struktur dan fungsi DNA
(1) Agen alkilasi: Kelompok alkilasi bereaksi dengan kelompok nukleofilik sel tumor dan ikatan silang dengan DNA untuk menghancurkan DNA, seperti siklofosfamid.
(2) Reagen kimia logam: cisplatin menghasilkan platinum divalen yang dapat melakukan ikatan silang dengan basa pada DNA dan menghancurkan DNA.
(3) Tertanam dalam DNA mengganggu agen sintesis asam nukleat: obat mengganggu transkripsi dengan cara tertanam di antara pasangan basa DNA. Misalnya, aktinomisin D, dll.
(4) Penghambat topoisomerase: sehingga DNA yang rusak tidak diperbaiki, seperti hidroksikamptothecin.
(4) Perubahan keseimbangan hormon: Tumor yang berasal dari jaringan yang bergantung pada hormon, dapat diobati dengan mengubah keseimbangan hormon tubuh, kebanyakan digunakan pada metastasis tulang.
(1) Agen yang bekerja secara langsung atau umpan balik: seperti aplikasi deksametason dan metilhidroksiprogesteron ester untuk pengobatan metastasis tulang dari limfoma dan kanker payudara.
(2) Agen penghambat reseptor hormon seks: seperti tamoxifen (triamsinolon) yang memblokir reseptor estrogen untuk pengobatan metastasis tulang dari kanker payudara dan ovarium.
Klasifikasi berdasarkan siklus proliferasi sel
1. agen-agen siklus sel non-spesifik (CCNSA)
CCNSA dapat membunuh sel dalam semua tahap populasi sel yang berproliferasi, seperti agen alkilasi dan antibiotik anti-kanker.
2. agen spesifik siklus sel (CCSA)
CCSA hanya efektif dalam satu fase siklus proliferasi. Obat-obatan yang bekerja pada fase S termasuk hidroksiurea, fluoroxypyrimidine, sitarabin, metotreksat dan antimetabolit lainnya. Obat-obatan yang bekerja dalam fase M termasuk vincristine dan vincristine. Obat-obatan yang bekerja dalam fase G2 dan M termasuk paclitaxel.
(C) obat kemoterapi umum
1) Antimetabolit: obat ini mirip dengan zat penting metabolisme asam nukleat seperti asam folat, purin, pirimidin, dll. Mereka mengganggu metabolisme nukleotida melalui kompetisi dan mencegah proliferasi sel tumor, dan merupakan obat spesifik siklus sel, terutama sensitif terhadap fase S. Methotrexate dan fluorouracil terutama digunakan untuk tumor tulang.
(1) Metotreksat (MTX): Saat ini, obat ini sebagian besar diterapkan secara klinis dalam mode metotreksat dosis tinggi dengan kalsium formil tetrahidrofolat (HD-MTX-CF) untuk bantuan. Ini pertama kali dilaporkan dan diterapkan oleh Norman Jaffe pada tahun 1972 dan dianggap sebagai titik balik dalam pengobatan osteosarcoma. pendekatan kemoterapi ini sekarang telah menjadi langkah mendasar dalam pengobatan osteosarcoma. efisiensi obat tunggal HD-MTX-CF berada pada kisaran 20-30%. Yang disebut MTX dosis tinggi mengacu pada penggunaan lebih dari 100 kali lebih besar dari dosis konvensional MTX per tetes, biasanya 4-6 jam tetes, sehingga dapat mengatasi resistensi tumor dan meningkatkan laju nekrosis jaringan tumor. Setelah tetesan selesai, tindakan bantuan harus diambil untuk menghindari efek yang mengancam jiwa. Kalsium formil tetrahidrofolat adalah analog tetrahidrofolat, yang masuk ke dalam tubuh dan berubah menjadi methylenetetrahydrofolate dan N10-methylenetetetrahydrofolate, yang dapat berpartisipasi dalam sintesis asam deoxycytidylic dan dapat melampaui situs pemblokiran MTX untuk memberikan bantuan. Dalam pengobatan osteosarkoma, dosisnya adalah 200 mg/kg atau 8-12 g/m2 (12 g/m2 di bawah usia 10 tahun dan 8 g/m2 di atas usia 10 tahun).
2) Fluorourasil (5-Fu): Obat ini lebih efektif dalam kemoterapi kombinasi untuk kanker metastasis tulang, khususnya untuk tumor yang berasal dari saluran pencernaan dan kanker payudara. Penggunaan umum adalah 300mg/m2 setiap kali selama 5 hari dan diulang selama 4 minggu.
2. Agen alkilasi: Mereka adalah obat pertama yang digunakan dalam kemoterapi tumor. Obat-obatan ini memiliki gugus alkilasi aktif, yang menggantikan atom hidrogen dalam kelompok DNA yang sesuai melalui reaksi alkilasi dan menghasilkan efek sitotoksik. Mereka umumnya diklasifikasikan sebagai obat non-spesifik siklus sel. Yang utama digunakan secara klinis untuk tumor tulang adalah siklofosfamid, isosiklofosfamid dan mustard nitrogen alanin.
(1) Siklofosfamid (CTX): CTX tidak memiliki efek anti-tumor langsung dan harus diaktifkan oleh sitokrom P450 oksidase hati menjadi aldofosfamid, yang kemudian terurai menjadi mustard nitrogen fosforamidit dalam sel tumor dan mulai berlaku. Sangat cocok untuk osteosarcoma, sarkoma Ewing, rhabdomyosarcoma, limfoma ganas, multiple myeloma, kanker payudara, dll. Ini diberikan sebagai agen tunggal pada 1g / m2 secara intravena dan diulang secara berkala, dalam kombinasi dengan kemoterapi dan kebijaksanaan.
(2) Isocyclophosphamide (IFO): Ini adalah tautomer siklofosfamid, dengan mekanisme kerja yang sama dengan CTX, tetapi dengan aktivitas anti-tumor yang lebih kuat daripada CTX. sangat cocok untuk sarkoma jaringan lunak, sarkoma tulang dan kanker metastasis tulang. Ini digunakan pada 2g / m2 secara intravena selama 3-5 hari.
(3) Alanine nitrogen mustard (MEL): juga dikenal sebagai agen pelarut levosarcoma, dengan mekanisme kerja yang sama dengan nitrogen mustard, cocok untuk sarkoma Ewing, multiple myeloma, kanker payudara, dll. Dosis: Oral 0,25 (mg/kg/d) selama 4 hari, diulang selama 3 minggu. Tetes intravena, 20-40mg per dosis, diulang secara teratur.
3. Antibiotik: Obat-obatan ini umumnya diproduksi oleh actinomycetes atau mycobacteria, dan mereka memiliki struktur aromatik seperti kuinon dalam struktur kimia, yang mengganggu sintesis mRNA dengan chimerizing dalam DNA dan mengubah template DNA, dan termasuk dalam obat non-spesifik siklus sel.
1) Adriamycin (ADM): Ini adalah antibiotik aminoglikosida yang diekstrak dari kaldu fermentasi strain Streptomyces, dengan spektrum anti-tumor yang luas dan paling sensitif terhadap sel fase-S. Sangat cocok untuk sarkoma jaringan lunak, osteosarkoma, sarkoma Ewing, rhabdomyosarcoma, dll. Dosis adalah 60mg / m2 diberikan dalam 2 hari. Efek toksik pada sistem darah dan jantung perlu diperhatikan.
2) Pyrantelamycin (THO-ADM): Mekanisme kerja dan indikasi obat ini mirip dengan Adriamycin, dan juga efektif melawan sel tumor yang resisten terhadap Adriamycin. Efek samping toksik yang utama adalah pada sistem hematologi, dan kardiotoksisitasnya lebih sedikit daripada adriamisin.
(3) Epi-Adriamycin (EADM): Perbedaannya dengan Adriamycin hanya bahwa gugus hidroksil pada posisi 4 bagian gula amino diubah dari cis menjadi trans, khasiatnya tidak jauh berbeda dengan Adriamycin, dan toksisitasnya terhadap jantung dan sumsum tulang jelas berkurang. Mekanisme kerja dan indikasinya mirip dengan Adriamycin. Dosisnya 60-90mg/m2 sebagai dosis tunggal atau 40-50mg/m2 sebagai infus 2 hari.
4) Mitoxantrone (MIT): Struktur kimianya mirip dengan Adriamycin, dengan aktivitas antitumor yang kuat, efek sinergis dengan banyak obat antikanker, dan tidak ada resistensi silang. Sangat cocok untuk limfoma ganas, kanker payudara, berbagai leukemia akut, dll. Dosis: 8-14 mg / m2, diulang selama 3 minggu, dengan dosis terbatas pada 160 mg / m2. Obat ini juga memiliki efek toksik hematologi dan jantung.
(5) Actinomycin (ACTD): juga dikenal sebagai actinomycin D, diekstraksi dari kaldu fermentasi actinomycete. Sangat cocok untuk sarkoma Ewing dan rhabdomyosarcoma. Dosis: 10-15ug/kg selama 5 hari sebagai pengobatan. Mungkin memiliki efek samping darah dan sistem pencernaan.
(6) Bleomycin (BLM): Ini adalah kompleks dengan zat besi yang tertanam dalam DNA, menyebabkan kerusakan untai tunggal dan ganda DNA. Setelah masuk ke dalam tubuh, obat ini dengan cepat dan didistribusikan secara luas, terutama di kulit dan paru-paru, karena aktivitas amidase di dalam sel di sana rendah dan inaktivasi hidrolisis bleomycin rendah. Hal ini terutama digunakan untuk kanker kerongkongan, kanker paru-paru skuamosa, kanker kulit, limfoma ganas, dll. Dosisnya adalah 15mg / m2, 2 kali / minggu, 4-6 minggu sebagai pengobatan. Obat ini dapat menyebabkan efek samping seperti fibrosis paru dan hipertermia.
4. Obat-obatan botani: Mereka adalah kelas obat yang diekstrak dari tanaman yang mengandung alkaloid dan komponen antitumor lainnya, dan merupakan obat spesifik siklus sel, yang sebagian besar bekerja pada mikrotubulus, mencegah pembentukan spindel dan menghentikan mitosis pada tahap pertengahan; sebagian kecil lainnya bekerja pada DNA topoisomerase, menghentikan pembelahan sel pada tahap S akhir atau G2 awal.
(1) Vincristine (VCR): Ini adalah alkaloid yang diekstrak dari tanaman tapak dara dari keluarga Oleaceae, yang bertindak dengan menghambat polimerisasi mikrotubulin. Ini juga menyinkronkan proliferasi sel, dan obat kemoterapi lain yang digunakan pada jam-jam berikutnya dapat meningkatkan kemanjuran. Ini diindikasikan untuk sarkoma Ewing, sarkoma jaringan lunak, limfoma, dan myeloma. Ini diberikan sebagai 0,03 mg / kg / dosis secara intravena. Obat ini memiliki toksisitas neurologis.
(2) Etoposide (VP-16): juga dikenal sebagai onychomycin. Obat ini memberikan efek sitotoksik dengan bekerja pada DNA topoisomerase II sehingga DNA tidak dapat bergabung kembali setelah kerusakan. Dapat digunakan untuk pengobatan sarkoma Ewing, osteosarkoma, rhabdomyosarcoma, tumor ganas tumor basiler, kanker payudara, dll. Dosisnya 60-100 mg/m2 selama 3-5 hari.
3) Teniposide (VM-26): juga dikenal sebagai onychomycin dan megah. Ini dapat menghambat sintesis nukleosida timidin di satu sisi, dan bertindak pada DNA topoisomerase II di sisi lain, sehingga menghambat sintesis DNA dan mitosis. Ini terutama digunakan untuk pengobatan limfoma ganas, keganasan intrakranial, kanker paru-paru sel kecil, neuroblastoma, leukemia akut, dll. Dosisnya 100 mg / m2 selama 3 hari. Ini dapat memiliki efek samping toksik seperti sistem pencernaan, sistem hematologi, dan reaksi alergi.
(4) Paclitaxel (PTX): juga dikenal sebagai Tysol, adalah obat anti-mikrotubulus baru yang mempromosikan perakitan dimer mikrotubulus ke dalam mikrotubulus dan kemudian menstabilkannya dengan mencegah proses depolimerisasi, yang diperlukan untuk siklus hidup sel dan fungsi pembelahan. Ini terutama digunakan pada kanker ovarium, kanker payudara, kanker paru-paru, dan tumor gastrointestinal, dll. Penggunaannya adalah 135-200 mg / m2 IV selama 3 jam, diulang selama 3 minggu. Reaksi alergi dapat terjadi dan harus dicegah sebelum kemoterapi.
(5) Tysodi (TAT): Ini adalah obat antikanker yang diperoleh dengan mengekstraksi dan semi-sintesis dari jarum yew Eropa. Mekanisme kerja dan indikasinya mirip dengan Tysol, tetapi efeknya sedikit lebih kuat. Obat ini diberikan sebanyak 75 mg/m2 selama 1 jam dan diulang selama 3 minggu.
5. Hormon: Secara klinis, hormon ini banyak digunakan untuk tumor sistem hematologi dan metastasis tulang, dan juga dapat digunakan untuk mengendalikan efek samping toksik dari kemoterapi.
(1) Hormon adrenokortikotropik: Dalam aspek pengobatan tumor, yang utama adalah: (1) Pengobatan kanker payudara, leukemia limfositik, limfoma ganas, dan mieloma multipel. (2) Komplikasi tumor ganas, seperti hiperkalsemia, peningkatan tekanan intrakranial, sindrom kompresi vena cava superior, sindrom kompresi sumsum tulang belakang dan hipertermia kanker. (3) Perlindungan fungsi hematopoietik sumsum tulang dalam kemoterapi dan kontrol muntah dan ketidaknyamanan lainnya.
(2) Androgen: Dapat menangkal efek estrogen dan terutama digunakan untuk mengendalikan kanker payudara stadium lanjut, kanker ovarium, dan multiple myeloma. Ini digunakan sebagai testosteron propionat 50mg, injeksi intramuskular dalam, 2 kali / minggu selama 3 bulan.
3) Estrogen: Menekan tingkat androgen dalam tubuh, mengubah keseimbangan hormon dalam tubuh dan menghancurkan kondisi pertumbuhan tumor. Ini dapat digunakan untuk mengobati kanker prostat. Ini digunakan sebagai bromoacetyl estradiol, 10mg / waktu, secara oral, 3 kali / hari.
4) Anti-androgen: Dengan mengikat secara kompetitif ke reseptor androgen, itu menghalangi penyerapan androgen oleh tumor. Seperti flutamide, yang cocok untuk kanker prostat.
5) Anti-estrogen: Triamcinolone, juga dikenal sebagai tamoxifen, adalah obat anti-estrogen non-steroid. Ini menghambat proliferasi sel tumor dengan bersaing dengan estrogen untuk reseptor. Ini digunakan untuk pengobatan kanker payudara. Dosisnya adalah 20mg/hari.
6. Lainnya
(1) Cisplatin (CDP): juga dikenal sebagai cis-chloroplatinum. Atom platinum dalam molekul cisplatin penting dalam efek anti-tumor. Ini menghambat proliferasi sel kanker dengan membentuk ikatan silang dengan DNA, dan merupakan obat non-spesifik siklus sel. Hanya bentuk cis yang memiliki efek, bentuk trans tidak efektif. Cisplatin secara bertahap diubah menjadi trans dan dihidrolisis dalam larutan air. Hal ini diindikasikan untuk osteosarcoma, sarkoma jaringan lunak, limfoma ganas, kanker ovarium, kanker payudara dan kanker paru-paru. Ini diberikan sebagai 80-120 mg / m2 , infus intravena atau arteri, diulang secara berkala. Waspadai diuresis hidrasi. Cisplatin dapat memiliki efek samping toksik seperti reaksi kemih dan sistem saraf dan alergi.
2) Azelenimine (DTIC): Ia bertindak dengan mengubah menjadi produk aktif alkilasi di bawah aksi oksidase fungsi campuran mikrosomal hati, yang menghambat sintesis DNA dan RNA. Sangat cocok untuk sarkoma jaringan lunak dan limfoma ganas. Dosisnya adalah: 400 mg / m2 selama 5 hari. Efek samping toksik seperti sistem pencernaan, sistem hematologi, kerusakan fungsi hati dan ginjal dapat terjadi, tetapi ringan. Iritasi lokal lebih jelas dan harus berhati-hati agar tidak bocor.
II. Intensitas dosis
Hryniuk et al. mengusulkan konsep intensitas dosis pada tahun 1980-an, dan yang mereka maksud dengan “intensitas dosis” adalah dosis obat yang diberikan per satuan waktu dan per satuan luas permukaan tubuh selama pengobatan, terlepas dari rute pemberian dan rejimen obat, dinyatakan dalam mg / m2 / minggu. “Intensitas Dosis Relatif” (RDI) mengacu pada rasio intensitas dosis aktual terhadap intensitas dosis standar buatan. Dalam kasus kemoterapi kombinasi, intensitas dosis beberapa obat dan intensitas dosis relatif rata-rata dapat dihitung. Intensitas dosis adalah dosis mingguan rata-rata yang diterima selama pengobatan, sehingga dalam kemoterapi klinis, intensitas dosis menurun apakah dosis dikurangi per dosis atau interval antara dosis diperpanjang. Atsumasa dkk. pada tahun 1996 melakukan studi retrospektif terhadap dua kelompok pasien osteosarkoma yang tidak berbeda secara signifikan dalam hal jenis kelamin, usia, lokasi tumor, dan stadium histologis. Semua menggunakan regimen kemoterapi HD-MTX, DDP, dan ADM (OOS-B), hanya dengan intensitas dosis yang berbeda. Intensitas dosis ditemukan berkorelasi positif dengan kelangsungan hidup 5 tahun. tingkat konsentrasi plasma MTX bervariasi dari pasien ke pasien, dan bahkan pada pasien yang sama, dari satu pengobatan ke pengobatan lainnya. Hal ini mungkin terkait dengan faktor-faktor seperti usia dan kapasitas ginjal untuk mengekskresikan MTX, dan juga dipengaruhi oleh beberapa faktor terapeutik, seperti waktu pemberian MTX dan tingkat hidrasi. Dengan mempelajari tingkat konsentrasi plasma MTX, beberapa set data menunjukkan hubungan positif yang signifikan antara konsentrasi plasma MTX dan tingkat respons tumor dan kelangsungan hidup. intensitas dosis ADM juga secara signifikan terkait dengan tingkat respons tumor dan kelangsungan hidup.
Dalam kemoterapi klinis tumor manusia, ada juga banyak informasi yang menunjukkan korelasi yang signifikan antara intensitas dosis kemoterapi dan efek terapeutik. Dalam pengobatan klinis, untuk pasien dengan potensi kuratif, intensitas dosis maksimum kemoterapi yang dapat ditoleransi harus digunakan sebanyak mungkin untuk memastikan kemanjurannya. Tentu saja, kita tidak boleh membabi buta mengejar kemanjuran tanpa memperhatikan efek samping kemoterapi dosis tinggi. Untuk mendapatkan intensitas dosis maksimum, langkah-langkah berikut ini sering diambil: 1) Menilai terlebih dahulu toleransi pasien, termasuk kondisi fisik dan ekonomi. 2) Mengurangi variasi obat kombinasi untuk memastikan intensitas utama. 3) Faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF), transplantasi sumsum tulang otomatis (ABMT), dan transplantasi sel induk hematopoietik darah tepi (PBSCT) dapat diterapkan dengan tepat untuk mengurangi obat pada sistem hematologi.