Tumor Stroma Gastrointestinal (GIST), adalah jenis tumor yang langka, tetapi juga merupakan tumor asal mesenkim yang paling umum pada saluran pencernaan. Pengetahuan paling awal tentang penyakit ini berasal dari pertengahan abad yang lalu, tetapi kedalaman penelitian yang sesungguhnya dimulai pada tahun 1998. Hal ini diikuti oleh penemuan kebetulan obat bertarget molekul kecil yang berhasil mengobati penyakit ini, yang selanjutnya mendorong pengembangan dan pengujian obat tersebut dalam skala besar. Akibatnya, penelitian dan pengobatan penyakit ini diperbarui dengan cepat, dengan US Comprehensive Cancer Network (NCCN) memperbarui pedomannya untuk pengobatan penyakit ini setidaknya dua kali setahun, dan jumlah makalah penelitian yang diterbitkan tentang penyakit ini telah meningkat dari tahun ke tahun selama dekade terakhir.
Tidak ada perbedaan geografis yang signifikan dalam statistik kejadian GIST di negara-negara barat, sementara kejadian GIST di Tiongkok tidak tinggi, tetapi basis populasi yang besar juga membuat pasien GIST di Tiongkok menjadi minoritas. Harus dikatakan bahwa penelitian dan perhatian terhadap GIST di China pada dasarnya sejalan dengan standar internasional. Untuk konsep tumor yang relatif baru ini, sangat penting untuk memperbarui pengetahuan dan menstandardisasi pengobatan. Oleh karena itu, pada akhir tahun 2007, pendapat konsensus tentang patologi, pengobatan dan pembedahan GIST diterbitkan dalam Chinese Journal of Pathology dan Chinese Journal of Oncology, dan konsensus ini secara teratur direvisi oleh para ahli yang menulisnya. Publikasi konsensus domestik ini kondusif untuk meningkatkan kesadaran para dokter tentang penyakit ini dan dengan demikian menstandardisasi diagnosis dan penatalaksanaannya.
Gambaran klinis.
Insiden GIST rendah, sekitar 1,4 per 100.000 orang di negara-negara barat dan prevalensinya sekitar 12,9 per 100.000 orang, memproyeksikan sekitar 30.000 kasus di Cina. Pendarahan gastrointestinal lebih umum terjadi dan beberapa orang mengalami ketidaknyamanan perut atau massa perut. Temuan asimptomatik atau insidental sering terjadi dan dapat mencapai sekitar 20% pasien. Penyakit ini dapat terjadi di mana saja pada saluran pencernaan, tetapi paling umum di lambung (~50%) dan usus kecil (~25%). Kekambuhan dan metastasis penyakit ini sering terbatas pada rongga perut, bermanifestasi sebagai metastasis hati dan/atau metastasis yang disebarluaskan ke rongga perut. Bahkan pada pasien yang sudah sangat lanjut, metastasis di luar rongga perut, seperti metastasis paru-paru dan tulang, jarang terjadi, begitu pula metastasis kelenjar getah bening.
Diagnosis GIST.
Metode diagnostik yang biasa digunakan untuk tumor saluran pencernaan juga berlaku untuk GIST, tetapi hanya diagnosis patologis yang merupakan satu-satunya cara untuk memastikan diagnosis GIST. Namun, karena GIST berasal dari jaringan mesenkim dinding luminal saluran pencernaan di bawah mukosa (bukan di epitel mukosa), terkadang sulit untuk mendapatkan patologi biopsi pra-operasi untuk memastikan diagnosis. Hal ini terutama berlaku untuk GIST usus kecil, di mana tekstur yang rapuh dan suplai darah yang melimpah dapat dengan mudah menyebabkan perdarahan tumor dan diseminasi selama biopsi, dan oleh karena itu biopsi pra-operasi tidak diperlukan sebagai rutinitas.
Bagi mereka yang membutuhkan diagnosis patologis definitif untuk pengobatan neoadjuvant, biopsi aspirasi endoskopi ultrasound dapat dipilih, yang meminimalkan risiko implantasi dan metastasis, memiliki tingkat konfirmasi yang tinggi dan lebih unggul daripada biopsi dengan tusukan perkutan. Bahkan, pada beberapa pasien dengan GIST lambung, karena kombinasi ulkus mukosa, jaringan tumor juga dapat berhasil diperoleh dengan biopsi forsep gastroskopik polos untuk mengkonfirmasi diagnosis; selain itu, tumor mesenkim rektal rendah dapat diperoleh dengan tusukan massa transanal. Pengalaman kami sendiri telah menunjukkan bahwa untuk pasien yang tidak dapat dibiopsi dengan metode ini, sebenarnya cukup aman untuk memilih lokasi yang sesuai untuk tusukan perkutan yang dipandu ultrasound, dengan risiko perdarahan dan implantasi saluran jarum yang rendah.
Karena tidak ada kriteria definitif untuk mengklasifikasikan GIST sebagai jinak atau ganas, satu-satunya klasifikasi yang disepakati secara internasional adalah risiko keganasan (risiko), dan pentingnya jumlah split nuklir sebagai salah satu dari dua faktor utama dalam klasifikasi risiko jelas. Laporan patologi yang terstandardisasi dan terperinci dapat memberikan informasi maksimum kepada dokter mengenai kecenderungan tumor jinak dan ganas, serta membantu dalam pemilihan dan perencanaan pengobatan. Laporan patologi saat ini untuk GIST harus mencakup setidaknya ukuran tumor, lokasi dan gambar pembelahan nuklir. Gambar pembelahan nuklir harus dipilih dari sel tumor di mana konsentrasi terbesar pembelahan nuklir terjadi dan jumlah total pembelahan nuklir dalam 50 tampilan pembesaran tinggi harus diakumulasikan. Sejak Fletcher mengusulkan skala risiko keganasan untuk GIST pada tahun 2002, skala ini tetap menjadi skala yang paling diterima secara luas dan mudah digunakan dan diingat, karena ukuran tumor dan jumlah divisi nuklir masih merupakan indikator keganasan GIST yang paling diterima. Namun, dengan analisis retrospektif kasus massal di Amerika Serikat, ditemukan bahwa keganasan GIST di lokasi yang berbeda tidak sepenuhnya konsisten untuk ukuran tumor yang sama dan jumlah divisi nuklir. Oleh karena itu, kriteria penilaian baru yang menggabungkan lokasi terjadinya GIST diusulkan dan secara bertahap diterima oleh dokter dengan skala penilaian berikut (Tabel 1):
Skala penilaian baru ini didasarkan pada studi retrospektif dari sejumlah besar kasus dan menunjukkan bahwa, selain ukuran tumor dan divisi nuklir, lokasi tumor merupakan prediktor independen dari kekambuhan setelah reseksi GIST primer (tingkat kekambuhan tertinggi setelah GIST usus kecil) [6]. Lebih lanjut, GIST dengan pertumbuhan infiltratif yang jelas dan terjadinya metastasis rekuren benar-benar ganas dan tidak memerlukan penilaian risiko. Selain itu, semakin banyak departemen patologi yang telah mendirikan pusat patologi molekuler, dan patologi molekuler (pengujian mutasi gen KIT dan PDGFRA sel tumor) harus dilakukan jika tersedia. Bahkan jika rumah sakit Anda tidak dilengkapi untuk melakukan tes, ada pusat-pusat khusus di Beijing, Shanghai dan Guangzhou, dan pusat-pusat ini telah melakukan sejumlah besar sampel dengan hasil yang dapat diandalkan. Pengujian mutasi diperlukan untuk GIST, terutama yang memiliki risiko keganasan yang tinggi. Hal ini karena pengujian genetik dapat lebih memperjelas diagnosis pada pasien yang CD117 negatif pada imunohistokimia; dapat memprediksi kemanjuran terapi obat yang ditargetkan, dan pengujian mutasi untuk lesi progresif resistan terhadap obat yang ditargetkan dapat menginformasikan pilihan opsi pengobatan berikutnya dengan lebih baik.
Perawatan bedah GIST.
1. GIST terbatas.
Pembedahan tetap menjadi pengobatan andalan untuk GIST primer yang terbatas. Pembedahan invasif minimal dilakukan untuk GIST berdiameter hingga 5 cm.
Terapi neoadjuvant Imatinib (IM, Gleevec) harus dipertimbangkan untuk GIST primer dan terbatas pada kasus-kasus di mana 1. reseksi lengkap sulit dilakukan dan margin negatif sulit diperoleh, 2. GIST yang mungkin memerlukan reseksi organ gabungan, 3. GIST dengan risiko bedah yang tinggi dan tingginya tingkat komplikasi pasca operasi, dan 4. reseksi GIST dengan pengorbanan fungsi organ. Misalnya, GIST pada duodenum desenden dan GIST pada rektum bawah, di mana pengobatan radikal mungkin memerlukan pankreatikoduodenektomi atau Mile, memiliki risiko pembedahan yang tinggi dan juga menghasilkan kualitas hidup pasca operasi yang lebih rendah bagi pasien karena ketidakmampuan untuk mempertahankan fungsi organ. Dalam hal ini, pengobatan neoadjuvan dengan IM dapat diberikan terlebih dahulu jika konfirmasi patologis diperoleh. Laporan kasus pengobatan neoadjuvan GIST telah menunjukkan bahwa pengobatan neoadjuvan IM dapat menguntungkan sebagian besar pasien dengan mengurangi luasnya reseksi bedah dan mengurangi risiko pembedahan, dan uji klinis multisenter sedang berlangsung di luar negeri. Sedangkan untuk pengobatan neoadjuvan, perubahan tumor harus dipantau secara ketat selama pengobatan neoadjuvan. Pada pasien yang efektif, efek terapeutik maksimum IM umumnya dicapai dalam 4-6 bulan, setelah itu tumor sebagian besar berhenti menyusut. Namun, respons pasien individual terhadap IM sangat bervariasi dan durasi terapi neoadjuvan tidak dapat digeneralisasikan. Pembedahan harus dilakukan ketika reseksi lengkap tumor diharapkan tanpa mengorbankan fungsi organ; jika intervensi bedah ditunda, ada risiko bahwa pasien dapat mengembangkan resistensi IM dan perkembangan tumor di antara evaluasi CT dan kehilangan kesempatan untuk sembuh. Perlu juga dicatat bahwa sejumlah kecil pasien yang hadir dengan resistensi obat IM pada awalnya dan terapi neoadjuvan mungkin tidak efektif dan intervensi bedah tepat waktu sangat penting. Obat ini harus dihentikan selama 3-7 hari sebelum operasi, jika tidak, edema dinding gastrointestinal dapat meningkatkan kejadian fistula pasca operasi.
2. Perawatan GIST pascaoperasi.
Pasien dengan GIST primer memiliki tingkat reseksi bedah sekitar 85%, tingkat kekambuhan pasca operasi secara keseluruhan >50% dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan sekitar 50%. Median waktu kekambuhan pascaoperasi untuk pasien GIST berisiko tinggi adalah 2 tahun setelah pembedahan. Oleh karena itu, terapi ajuvan penting untuk GIST. Berdasarkan uji klinis fase III multisenter Amerika Utara yang besar (ACOSOG Z9001), terapi ajuvan pasca-operasi 1 tahun memiliki tingkat kekambuhan yang lebih rendah daripada kelompok plasebo untuk GIST berdiameter >3cm, dan dalam analisis subkelompok, perbedaan terbesar dalam kelangsungan hidup bebas kekambuhan pasca-operasi ditemukan antara kelompok IM dan plasebo untuk pasien GIST berisiko tinggi dengan diameter tumor >6cm (96% pada kelompok IM dan 67%-86% pada kelompok plasebo). ). Oleh karena itu, FDA AS juga telah menyetujui indikasi adjuvan IM untuk pengobatan adjuvan GIST. Konsensus kami adalah bahwa terapi ajuvan IM harus diberikan kepada pasien dengan GIST risiko menengah hingga tinggi. Durasi terapi ajuvan harus minimal 1 tahun, dan durasi terapi ajuvan harus diperpanjang pada pasien berisiko tinggi.
3. Pengobatan GIST yang berulang dan metastasis.
Bedah eksisi ulang GIST yang berulang dan/atau metastasis tidak meningkatkan tingkat kelangsungan hidupnya. Sebaliknya, IM, inhibitor tirosin kinase baru (TKI), telah merevolusi pengobatan GIST progresif dan telah menjadi paradigma terapi yang ditargetkan untuk tumor padat. Pemilihan targetnya yang relatif tinggi telah menghasilkan efek yang tepat dan efek samping yang rendah. Saat ini, uji klinis fase II tindak lanjut terpanjang (B2222) menunjukkan bahwa 147 pasien dengan GIST stadium lanjut metastatik memiliki tingkat efektifitas objektif 68,1%, tingkat pengendalian penyakit 83,7% dan median kelangsungan hidup 58 bulan dari saat pendaftaran pada tahun 2002 hingga saat ini. Dengan penggunaan IM pada peningkatan jumlah pasien, efektivitas dan keamanannya untuk pengobatan GIST progresif telah diterima secara luas sebagai pengobatan lini pertama untuk GIST progresif. Di dalam dan luar negeri, banyak kasus dan pengalaman telah terakumulasi dalam penerapan IM untuk GIST, sekitar 65%-70% dapat mencapai PR, 15%-20% SD dan beberapa (5% atau kurang) dapat mencapai CR, dengan tingkat manfaat keseluruhan mendekati 90%. Uji klinis di luar negeri masih merekomendasikan 400 mg/hari sebagai dosis pengobatan awal, dan juga bahwa manfaat pengobatan tidak boleh terputus tanpa pertumbuhan tumor yang cepat. Namun demikian, pemantauan genetik pasien dalam uji coba dan evaluasi ulang efikasi menunjukkan bahwa pasien dengan mutasi ekson 9 (KIT) yang dimulai pada 800mg/hari memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih baik daripada kelompok dosis yang lebih rendah, sementara tidak ada perbedaan seperti itu yang terlihat untuk jenis mutasi lainnya. Oleh karena itu, pedoman NCCN AS merekomendasikan untuk memulai pasien dengan mutasi ekson 9 pada 800mg/hari. Efek samping IM biasanya ringan dan mudah dikelola secara simtomatik, dan dosis dapat dikurangi pada pasien dengan toksisitas sedang. Pasien dengan GIST progresif harus mengonsumsi IM secara terus-menerus sampai perkembangan tumor.
4. Pengobatan perkembangan penyakit GIST (PD) di bawah terapi yang ditargetkan.
Meskipun IM memang berkhasiat, namun sebagian kecil pasien menunjukkan resistensi obat pada awalnya, dan banyak pasien yang memulai pengobatan dengan manfaat secara bertahap mengembangkan resistensi obat saat mereka menggunakan IM untuk jangka waktu yang lebih lama, dengan median waktu sekitar 2 tahun setelah menggunakan IM. Studi tentang intervensi bedah pada pasien yang mengalami perkembangan resistan obat telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir dan uji klinis sudah berlangsung di luar negeri. Laporan awal menunjukkan bahwa eksisi bedah lesi progresif atau mengejar reseksi R0 dalam kasus perkembangan terbatas dapat memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan setelah pembedahan, sedangkan pengobatan bedah pada pasien dengan resistensi obat umum dan perkembangan lesi penuh tidak efektif. Namun demikian, modalitas, waktu dan hasil intervensi bedah untuk GIST progresif masih harus ditentukan oleh hasil uji klinis yang lebih besar. Saat ini, untuk perkembangan resistensi tumor dalam terapi IM, dosis pengobatan IM harus ditingkatkan atau dialihkan ke sunitinib malat (Sunitinib, SU, Sutent), atau intervensi bedah untuk menghilangkan perkembangan tumor yang terbatas dapat dipertimbangkan secara hati-hati untuk pasien yang sesuai.
TKI sunitinib (SU), yang telah dipasarkan di Tiongkok, adalah penghambat beberapa tirosin kinase dan bekerja secara simultan pada reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular. Uji klinis SU secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada pasien dengan GIST yang telah gagal atau tidak toleran terhadap terapi IM sebelumnya menunjukkan bahwa SU secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan dan meningkatkan tingkat remisi keseluruhan (PR) pada pasien yang diobati. Namun, SU memiliki lebih banyak efek samping daripada IM, termasuk potensi hipertensi, gangguan jantung, dan efek samping lainnya yang tidak terjadi pada IM, tetapi umumnya masih dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Saat ini ada dua rejimen dosis yang tersedia untuk SU, 37,5mg/hari dosis kontinu tanpa gangguan atau 50mg/hari dengan 4 minggu istirahat oral selama 2 minggu (rejimen 4/2). Dalam pengalaman kami, populasi nasional tampaknya mentolerir SU dosis rendah lebih baik dengan efek samping yang lebih sedikit dan tidak terlalu parah, dan hasil awal dari uji klinis di luar negeri juga menunjukkan bahwa durasi manfaat (PFS) lebih baik pada kelompok dosis kontinu dosis rendah daripada pada rejimen 4/2. SU sekarang menjadi pengobatan lini kedua untuk GIST, menawarkan harapan baru bagi pasien GIST. Dengan lebih banyak obat berbasis TKI baru dalam uji klinis atau pengembangan, pengobatan GIST progresif pasti akan berkembang di masa depan.
Singkatnya, pendapat konsensus NCCN dan Cina memberikan panduan yang baik tentang pengelolaan GIST dalam hal patologi, obat-obatan dan pembedahan masing-masing. Namun demikian, sebagai jenis tumor yang relatif baru, banyak masalah yang masih harus diselidiki; deteksi dini, diagnosis dini dan pengobatan bedah dini benar-benar dapat meningkatkan hasil GIST. Dipercaya bahwa seiring dengan semakin mendalamnya pemahaman tentang tumor mesenkim gastrointestinal dan standar pengobatan yang secara bertahap terbentuk, prognosis pasien GIST juga akan semakin membaik.