Amiloidosis sistemik primer, juga dikenal sebagai amiloidosis terkait rantai ringan (AL amiloidosis), adalah penyakit sel plasma yang disebabkan oleh pengendapan ekstraseluler rantai ringan imunoglobulin monoklonal atau fragmen rantai ringan dalam bentuk struktur fibril amiloid abnormal, yang dapat memengaruhi berbagai jaringan dan organ di seluruh tubuh, sehingga menyebabkan disfungsi multi-organ dan kematian. Pasien dengan AL amiloidosis memiliki prognosis yang buruk, dengan waktu bertahan hidup rata-rata 6-15 bulan untuk pasien yang tidak diobati dan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun kurang dari 5%. (AHSCT). Kemoterapi konvensional dengan obat-obatan seperti Marfan dan hormon memiliki onset kerja yang lambat dan tingkat remisi total yang rendah, dan penggunaannya terbatas dalam meningkatkan prognosis amiloidosis AL. Di sisi lain, AHSCT merupakan salah satu pilihan pengobatan yang paling efektif untuk amiloidosis AL, dengan tingkat respons hematologi dan organ yang tinggi dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun hingga 60%. Hingga saat ini, lebih dari 800 pasien dengan AL amiloidosis telah dilaporkan dalam literatur asing untuk tindak lanjut jangka panjang AHSCT, dengan kelangsungan hidup rata-rata lebih dari 10 tahun bagi mereka yang mencapai remisi lengkap [4]. Namun, ada beberapa penelitian di bidang ini di Cina, dengan hanya laporan kasus sporadis [5], dan ada kekurangan pengalaman dengan AHSCT untuk pasien dengan amiloidosis AL di Cina. Subjek dan metode: Subjek Dari Juli 2010 hingga Januari 2011, 13 kasus amiloidosis AL (8 laki-laki), berusia 35-63 (usia rata-rata 54) tahun, dengan durasi penyakit 2 hingga 43 bulan (waktu rata-rata 9 bulan), diobati dengan AHSCT di Institut Nefrologi Angkatan Darat, Rumah Sakit Umum Nanjing, Wilayah Militer Nanjing. Semua pasien datang dengan penyakit ginjal sebagai presentasi pertama dan didiagnosis dengan jelas oleh tusukan ginjal. Pewarnaan imunofluoresensi menunjukkan pengendapan rantai cahaya λ pada jaringan ginjal pada 11 kasus dan pengendapan rantai cahaya κ pada 2 kasus. Semua pasien didiagnosis dengan AL amiloidosis melalui pungsi nefron perkutan, dan tes lebih lanjut seperti mukosa rektum, biopsi kulit dan sumsum tulang, ultrasonografi jantung, elektrokardiogram, ultrasonografi hati, dan alkali fosfatase (AKP) dilakukan untuk menentukan keterlibatan organ, serta menilai laju filtrasi glomerulus, fungsi jantung, fungsi paru-paru, fungsi hati, dan penyakit penyerta. Kriteria untuk keterlibatan organ adalah kriteria yang dikembangkan pada Simposium Internasional ke-10 tentang Amiloidosis [6]. Kriteria inklusi pasien adalah: usia <65 tahun, serum kreatinin (Scr) <2 mg/dl, alkali fosfatase <3 kali batas atas normal, bilirubin <2 mg/dl, skor status fisik (kriteria Eastern US Oncology Collaborative Group [7]) <2, fungsi jantung kelas I-II, dan fraksi ejeksi >55%. Mobilisasi dan pengumpulan sel punca Sel punca dimobilisasi dengan granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) saja, dosis G-CSF adalah 5-10 μg/kg/d, jumlah sel CD34+ diukur setelah 4 hari penggunaan terus menerus, pengumpulan dimulai ketika jumlah sel CD34+>15 sel/μL, sel punca darah tepi dikumpulkan dengan menggunakan pemisah sel darah Fresenius, volume darah yang diolah adalah 11-14 L per koleksi, nilai target untuk pengumpulan Setelah pengumpulan, sel punca dicampur dengan larutan liofilisasi sel (saline: 10% dimetil sulfoksida: 20% albumin manusia = 3: 1: 1) dalam proporsi yang sama dan kemudian dikemas ke dalam 50 ml / kantong dan disimpan dalam nitrogen cair untuk pembekuan. Prosedur transplantasi sel punca Transplantasi sel punca dilakukan dalam waktu 2-4 minggu setelah pengambilan sel punca berhasil. Rejimen pretreatment adalah Marfalan dosis tinggi, dibagi menjadi tiga dosis 100, 140 dan 200 mg/m2 sesuai dengan stratifikasi risiko pasien [8]. Kelompok risiko rendah (200 mg / m2 Marfalan) didefinisikan sebagai tidak ada keterlibatan jantung, tidak lebih dari dua organ total yang terlibat, klirens kreatinin> 51 ml / menit, dan jumlah sel CD34 + yang dikumpulkan> 2,5 x 106 / kg; kelompok risiko menengah (140 mg / m2 Marfalan) didefinisikan sebagai satu atau dua organ yang terlibat (termasuk klirens jantung atau kreatinin <51 ml / menit), dan jumlah sel CD34 + yang dikumpulkan Jumlah sel CD34+ >2,5×106 / kg; kelompok risiko tinggi (Marfalan 100mg / m2) didefinisikan sebagai tiga atau lebih organ yang terlibat (termasuk jantung) atau jumlah sel CD34+ 2 hingga 2,5×106 / kg yang dikumpulkan. transfusi sel punca dilakukan 48 jam setelah infus Marfalan, yaitu hari ke-0, + 1 hari untuk memulai pemberian G-CSF untuk menstimulasi hematopoiesis. Evaluasi efikasi dan reaksi yang merugikan Efikasi pasien dinilai berdasarkan kriteria yang dikembangkan pada Simposium Internasional ke-10 tentang Amiloidosis dan dibagi menjadi dua kategori: reaksi hematologi dan reaksi organ. Reaksi yang merugikan dievaluasi menurut Kriteria Terminologi Umum untuk Reaksi yang Merugikan (CTCAE v3.0). Analisis statistik Perangkat lunak statistik SPSS 13.0 digunakan untuk menggambarkan rata-rata ± standar deviasi (±S) untuk ukuran yang terdistribusi secara normal, median untuk ukuran yang terdistribusi secara tidak normal, dan persentase untuk data hitungan. Hasil Kondisi pra-transplantasi Jumlah organ yang terlibat 1-3 (rata-rata 2,0±0,58) (hanya organ vital seperti ginjal, jantung, hati, dan sistem saraf yang dihitung), semua pasien mengalami keterlibatan ginjal, organ lainnya yang terlibat adalah jantung, hati, dan saraf tepi dalam urutan tersebut. Jenis imunoglobulin monoklonal darah sebagian besar adalah λIgG. 4 pasien diobati dengan AHSCT secara langsung setelah diagnosis, sementara sisanya telah menerima kemoterapi dalam rejimen yang berbeda sebelum transplantasi, dengan bortezomib yang dikombinasikan dengan deksametason (BD) sebagai rejimen utama. Scr: kreatinin serum; AKP: alkali fosfatase; BD: bortezomib dikombinasikan dengan deksametason; TD: thalidomide dikombinasikan dengan deksametason; MP: asam mafenamat dikombinasikan dengan prednison Parameter transplantasi Sel punca berhasil dipanen dari semua pasien dengan rata-rata 2 (1-3) kali panen, dan komplikasi utama saat pemanenan adalah hipokalsemia (38,5%), hipokalsemia (61,5%), dan trombosit Komplikasi utama dari prosedur pengambilan sampel adalah hipokalsemia (38,5%), hipokalaemia (61,5%) dan depresi trombosit (<50.000/ul) (30,7%), yang semuanya dapat dipulihkan dalam 2-3 hari setelah pengambilan sampel. Jumlah sel CD34+ yang dikumpulkan berkisar antara 2,0 hingga 8,36 x 106 / kg [(rata-rata 4,02 ± 2,01) x 106 / kg]. Dosis Marfalan didasarkan pada 100 mg/m2. Hematopoiesis pulih pada semua pasien, dengan periode defisiensi granulosit 3-7 hari (median waktu 4 hari), waktu implantasi neutrofil 9-13 hari (median waktu 9 hari), dan waktu implantasi trombosit 10-21 hari (median waktu 13 hari). Komplikasi Komplikasi utama selama transplantasi adalah mual dan muntah, mukositis, demam selama granulositosis, aritmia jantung, cedera ginjal akut, dan diare. Komplikasi lain yang jarang terjadi adalah cedera hati akut, efusi pleura, sepsis, dan pecahnya hati serta perdarahan. Komplikasi yang terjadi sebagian besar adalah tingkat 1 hingga 2, dengan komplikasi tingkat 3 ke atas yang relatif sedikit (Tabel 3). 7 pasien mengalami demam granular yang berlangsung selama 1 hingga 5 hari (median 2 hari), yang membaik dengan pengobatan antipiretik dan antibiotik. 1 kasus secara definitif merupakan sepsis E. coli, sisanya tidak memiliki bukti patogenik dan tidak ada koinfeksi jamur. Di antara pasien dengan aritmia, 3 mengalami fibrilasi atrium, 2 mengalami denyut ventrikel prematur, 1 mengalami irama difasik dan 1 mengalami irama rangkap tiga, yang sebagian besar terjadi setelah transfusi ulang dan berlangsung selama 1-8 hari (median waktu 3 hari). 3 kasus membutuhkan obat antiaritmia. Satu pasien meninggal dalam waktu 100 hari setelah transplantasi karena pecahnya hati dan perdarahan, dengan angka kematian terkait pengobatan (TRM) sebesar 7,7%. Satu pasien mengalami trombositopenia yang tidak dapat dijelaskan pada masa tindak lanjut pasca transplantasi dan memerlukan transfusi trombosit secara teratur untuk pemeliharaan. Pasien lainnya tidak mengalami komplikasi selama masa tindak lanjut. Evaluasi efikasi: Pada tindak lanjut 4-10 bulan pasca transplantasi, 8 pasien (61,5%) mencapai respons hematologi, termasuk 5 pasien (38,5%) dengan remisi lengkap, 3 pasien (23%) dengan remisi parsial, 3 pasien dengan penyakit yang stabil, dan 2 pasien dengan penyakit yang progresif. 7 pasien (53,8%) mencapai respons organ, termasuk 3 pasien dengan respons ginjal dan jantung, 4 pasien dengan respons ginjal, dan pasien lainnya tidak memiliki respons organ. CR: remisi lengkap; PR: remisi parsial Diskusi AL amiloidosis adalah penyakit sel plasma proliferatif klonal, yang prinsip dasar pengobatannya adalah pengendalian lesi sel plasma dengan kemoterapi dan penghambatan sintesis rantai ringan imunoglobulin monoklonal [9]. Regimen MP (Marfalan yang dikombinasikan dengan prednison) telah lama menjadi standar perawatan dalam pengobatan amiloidosis AL, dengan waktu respons yang lama dan tingkat remisi lengkap kurang dari 5%, meskipun kelangsungan hidup yang lebih baik dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati. Sejak digunakan secara klinis pada pertengahan tahun 1990-an, AHSCT telah meningkatkan tingkat respons terhadap pengobatan dan prognosis pasien dengan amiloidosis AL telah meningkat secara signifikan [11]. Penelitian ini merangkum pengalaman pengobatan AHSCT pada pasien dengan amiloidosis AL di pusat kami, dengan tujuan untuk menilai kemanjuran dan keamanan awalnya. Kriteria pemilihan untuk transplantasi Saat ini, terdapat beberapa kriteria internasional untuk pemilihan pasien untuk AHSCT pada amiloidosis AL, dengan mengacu pada usia pasien, status umum, cadangan fungsional organ vital dan komorbiditas. Evaluasi cadangan fungsional jantung bergantung pada klasifikasi fungsi jantung daripada ketebalan septum, karena pengamatan klinis menunjukkan bahwa beberapa pasien memiliki fungsi jantung normal meskipun ada penebalan septum, dan kedua pasien dalam kelompok ini dengan ketebalan septum 19 mm berhasil menjalani AHSCT dan mencapai respons jantung. Namun, evaluasi jantung tetap menjadi aspek penting dalam pemilihan pasien, karena hampir setengah dari pasien dengan amiloidosis AL pada akhirnya meninggal karena gagal jantung atau aritmia yang parah. Analisis efektivitas transplantasi Temuan utama AHSCT saat ini untuk amiloidosis AL dirangkum dalam Tabel 7. Hasil penelitian menunjukkan respons hematologi yang tinggi secara keseluruhan, sekitar 50-80%, dengan CR sekitar 40-60%. Hasil dari tindak lanjut jangka pendek pasien kami menunjukkan tingkat respons hematologi sebesar 61,5%, termasuk CR 38,5%, dengan onset rata-rata hanya 1,5 bulan. Tingkat respons keseluruhan dan tingkat CR pada kelompok ini sedikit lebih rendah daripada yang dilaporkan dalam literatur, yang mungkin terkait dengan periode tindak lanjut yang lebih pendek. Tingkat respons organ yang dilaporkan dalam literatur semuanya di atas 40%. 53,8% pasien dalam kelompok ini mencapai respons organ, dengan ginjal sebagai organ utama yang merespons. Literatur melaporkan bahwa respons ginjal umumnya membutuhkan waktu lebih dari 1 tahun, tetapi waktu respons rata-rata pada kelompok ini hanya 2,4 bulan. Analisis terhadap pasien yang mencapai respons organ menunjukkan bahwa waktu respons yang singkat mungkin terkait dengan durasi penyakit yang singkat, terapi induksi yang diterima sebelum transplantasi, dan sedikitnya jumlah organ yang terlibat, tetapi pengamatan klinis lebih lanjut masih diperlukan. Penelitian ini diamati dalam waktu singkat dan tidak ada data yang terkait dengan prognosis jangka panjang, tetapi studi kasus-kontrol yang membandingkan perbedaan antara pasien dengan AL yang menjalani AHSCT dan terapi lain menunjukkan prognosis yang secara signifikan lebih baik untuk yang pertama, yang selanjutnya mengkonfirmasi peran AHSCT pada AL. Studi ini juga menegaskan bahwa pasien yang mencapai CR hematologi setelah transplantasi memiliki prognosis yang lebih baik, dengan rata-rata kelangsungan hidup lebih dari 10 tahun. CR: remisi total; PR: remisi parsial Penyebab dan respons TRM TRM pada pasien dengan amiloidosis AL yang menjalani AHSCT beberapa kali lebih tinggi daripada penyakit lain (misalnya mieloma multipel), dengan TRM 12-13% pada 100 hari pasca transplantasi, bahkan di pusat transplantasi yang berpengalaman. Dalam sebuah penelitian multisenter, TRM mencapai 40% pada pasien dengan kerusakan organ yang progresif. Penyebab utama kematian adalah gagal jantung, aritmia berat, kegagalan multi-organ, infeksi dan perdarahan saluran cerna. Analisis multifaktorial menunjukkan bahwa kadar kreatinin pra-transplantasi, jumlah organ yang terlibat dan amiloidosis miokard merupakan faktor risiko penting untuk TRM, di samping peningkatan TRM yang signifikan pada pasien dengan hipotensi berat dan skor status fisik >2 [24]. Satu pasien dalam kelompok kami meninggal dalam waktu 100 hari setelah transplantasi dan penyebab kematiannya adalah perdarahan hati, mungkin terkait dengan keterlibatan hati yang parah dan pembekuan yang tidak normal. Komplikasi ini relatif jarang terjadi dan hanya dilaporkan sebagai kasus yang terisolasi dalam literatur. TRM pada kelompok pasien ini adalah 7,7%, yang lebih rendah daripada yang dilaporkan di luar negeri dan mungkin terkait dengan ukuran sampel yang kecil, pemilihan kasus dan penyesuaian dosis Marfalan. Untuk mengurangi TRM, pasien dikelompokkan risikonya berdasarkan jumlah dan jenis organ yang terlibat dan dosis Marfalan disesuaikan menjadi 100, 140, dan 200 mg/m2. dikonfirmasi. Skema stratifikasi risiko ini juga digunakan dalam penelitian ini dan memang memiliki efek positif dalam mengurangi risiko transplantasi, dan pasien dalam kelompok mafran dosis rendah juga memiliki hasil yang lebih baik, sehingga kami percaya bahwa penyesuaian dosis mafran masih memiliki relevansi klinis. Analisis komplikasi terkait transplantasi Komplikasi umum lainnya selama proses transplantasi meliputi mual, muntah, diare, mukositis, edema, gangguan hati dan ginjal, aritmia jantung, perdarahan, dan infeksi, dengan insiden 26-91% untuk toksisitas tingkat II atau lebih tinggi. Komplikasi pada pasien kami serupa dengan yang dilaporkan dalam literatur, dengan mual, muntah, mukositis, demam pada fase granular dan diare yang tetap menjadi komplikasi utama selama pengobatan, terutama dengan insiden aritmia jantung yang tinggi dan cedera ginjal akut. Literatur melaporkan terjadinya insufisiensi ginjal akut pada sekitar 2l% kasus, 50% di antaranya dapat disembuhkan. Reaksi yang merugikan terhadap Marfalan adalah penyebab utama, dengan usia, hipoproteinemia, proteinuria masif, dan penggunaan diuretik sebagai faktor risiko tinggi. Pada kelompok penelitian besar lainnya, kejadian gagal ginjal setelah transplantasi untuk amiloidosis AL adalah 5% (14/277). Semua pasien dalam kelompok ini memiliki keterlibatan ginjal dan manifestasi sindrom nefrotik, yang mungkin menyebabkan tingginya insiden cedera ginjal akut. Semua pasien pulih ke tingkat awal fungsi ginjal, kecuali satu pasien yang mengalami perkembangan fungsi ginjal yang terus berlanjut dan memulai perawatan dialisis setelah enam bulan. Komplikasi jantung merupakan penyebab penting TRM pada pasien dengan AL. Pada kelompok pasien ini, meskipun tidak ada komplikasi jantung yang fatal, tujuh pasien mengalami berbagai jenis aritmia, tiga di antaranya memerlukan pengobatan antiaritmia. Pasien-pasien ini memiliki kombinasi keterlibatan jantung itu sendiri dan aritmia terjadi sebagian besar setelah transfusi sel punca, yang pertama-tama terkait dengan toksisitas kardiomiosit dari endapan amiloid mereka sendiri [30] dan kedua dengan efek toksik dimetil sulfoksida pada miokardium yang mengalami degenerasi amiloid jantung [31]. Komplikasi lain yang jarang terjadi adalah cedera hati akut, efusi pleura dan sepsis, yang semuanya membaik dengan pengobatan yang tepat. Lebih sedikit komplikasi yang terjadi selama masa tindak lanjut pasca transplantasi. Satu pasien mengalami trombositopenia berat, yang dianggap terkait dengan faktor-faktor seperti durasi penyakit yang lama dan pengobatan sebelumnya dengan marfalan. Pasien lainnya tidak mengalami komplikasi pada masa tindak lanjut. Ringkasan: Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa AHSCT tetap merupakan salah satu cara yang paling efektif untuk mengobati amiloidosis AL. Pada pasien yang dipilih secara ketat dengan amiloidosis AL, pengobatan AHSCT memiliki tingkat respons hematologi dan organ yang tinggi. Meskipun insiden berbagai komplikasi terkait transplantasi tinggi, komplikasi fatal jarang terjadi. Pengamatan tindak lanjut jangka pendek telah menunjukkan kemanjuran pengobatan AHSCT yang pasti, dengan tingkat respons pasien yang tinggi dan waktu respons yang cepat, tetapi kemanjuran jangka panjangnya memerlukan pengamatan lebih lanjut. Penilaian komprehensif terhadap fungsi organ vital pasien sebelum transplantasi dan pemilihan pasien yang sesuai merupakan aspek penting dalam mengurangi TRM, sementara penyesuaian dosis Marfalan sesuai dengan stratifikasi risiko pasien dapat memungkinkan beberapa pasien berisiko tinggi untuk menerima transplantasi dengan lancar; perhatian khusus harus diberikan pada perubahan fungsi organ vital seperti jantung, ginjal, dan hati selama transplantasi serta penanganan yang tepat waktu agar pasien dapat melalui masa transplantasi dengan aman. Oleh karena itu, AHSCT merupakan pengobatan yang aman dan efektif untuk pasien dengan AL amiloidosis dan layak dipromosikan di klinik.