Dalam beberapa tahun terakhir, diagnosis, pengobatan dan penelitian tumor stroma gastrointestinal (GIST) telah berkembang pesat. Untuk mempromosikan diagnosis dan pengobatan GIST yang terstandardisasi dan untuk membangun model kerja sama klinis multidisiplin termasuk patologi, radiologi, pembedahan, dan onkologi medis, maka perlu untuk mengembangkan konsensus ahli atau pedoman praktik klinis sebagai referensi penting. Dalam hal ini, Konsensus Pakar Tiongkok sebelumnya tentang Diagnosis dan Pengobatan GIST (versi 2009) telah memainkan peran aktif. Makalah ini sekarang sudah diterbitkan.
Bagian I. Prinsip-prinsip diagnosis patologis
1. Definisi GIST
GIST adalah tumor turunan mesenkim yang paling umum dari saluran pencernaan, didorong oleh gen c-kit atau reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFRA) yang bermutasi; secara histologis sebagian besar terdiri dari sel gelendong, sel epitelioid, bahkan atau sel pleomorfik yang tersusun dalam bundel atau gambar yang menyebar, dan biasanya positif untuk ekspresi CD117 dan / atau DOG-1 dengan imunohistokimia.
2. Persyaratan untuk spesimen
Spesimen pasca operasi harus segera diperbaiki dan harus dikirim ke departemen patologi dalam waktu 30 menit setelah diseksi dan diperbaiki dengan perendaman lengkap dalam larutan formalin 10% netral yang cukup (setidaknya 3 kali volume spesimen) [1]. Untuk jaringan tumor yang panjangnya ≥ 2 cm, harus diiris dengan interval 1 cm untuk mencapai fiksasi penuh. Waktu fiksasi harus 12-48 jam untuk memastikan kelayakan dan keakuratan pengujian imunohistokimia dan biologi molekuler selanjutnya. Jika memungkinkan, jaringan segar harus dibekukan dengan benar untuk studi genetik molekuler di masa depan.
3. Dasar diagnostik patologis GIST
3.1 Diagnosis dasar
Secara histologis, GIST dapat diklasifikasikan ke dalam tiga kategori utama berdasarkan morfologi sel: tipe sel spindel (70%), tipe epiteloid (20%) dan tipe campuran sel spindel/epiteloid (10%). Imunohistokimia menunjukkan tingkat positif sekitar 95% untuk CD117, 98% untuk DOG-1, 70% untuk CD34, 40% untuk α-SMA, 5% untuk protein S-100 dan 2% untuk Desmin [2-4]. Gagasan dan kriteria diagnostik.
(i) Diagnosis GIST dapat ditegakkan pada kasus-kasus dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST dan positif untuk CD117;
(ii) Diagnosis GIST dapat dibuat untuk tumor dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST tetapi CD117-negatif dan DOG-1 positif;
(3) Tumor dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST tetapi negatif untuk CD117 dan DOG-1 harus dirujuk ke laboratorium biologi molekuler spesialis untuk pengujian mutasi pada gen c-kit atau PDGFRA untuk membantu dalam membuat diagnosis definitif GIST. Jika terdapat mutasi pada gen ini, diagnosis GIST dapat dibuat;
(iv) Pada kasus dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST tetapi negatif untuk CD117 dan DOG-1 dan tanpa mutasi pada gen c-kit atau PDGFRA, kemungkinan diagnosis GIST dapat dibuat jika tumor lain seperti tumor otot polos dan tumor neurogenik dapat disingkirkan. Lihat Gambar 91-1.
3.2 Pengujian genetik
Pengujian genetik harus dilakukan di laboratorium yang memenuhi syarat. Amplifikasi reaksi berantai polimerase (PCR) – pengurutan langsung adalah metode yang direkomendasikan untuk memastikan akurasi dan konsistensi hasil.
Pengujian mutasi gen penting untuk mendiagnosis kasus-kasus yang sulit, memprediksi kemanjuran terapi yang ditargetkan secara molekuler, dan memandu pengobatan klinis. Komite Ahli merekomendasikan bahwa analisis genetik harus dilakukan dengan adanya
(i) Semua GIST yang awalnya didiagnosis berulang dan GIST metastatik yang diusulkan terapi yang ditargetkan secara molekuler;
(ii) Terapi ajuvan Imatinib diindikasikan untuk kasus-kasus dengan risiko kekambuhan sedang hingga tinggi setelah pembedahan GIST primer yang dapat direseksi;
(iii) Analisis mutasi c-kit atau PDGFRA harus dilakukan pada kasus-kasus yang sulit untuk memperjelas diagnosis GIST;
(iv) Membedakan antara GIST NF1, triad Carney lengkap atau tidak lengkap, GIST familial dan GIST pediatrik.
(4) mengidentifikasi NF1 GIST, triad Carney lengkap atau tidak lengkap, GIST familial dan GIST masa kanak-kanak; (5) mengidentifikasi GIST primer multipel simultan dan diakronis [5]. Lokus yang akan diuji mutasinya harus mencakup setidaknya ekson 11, 9, 13 dan 17 gen c-kit dan ekson 12 dan 18 gen PDGFRA. Karena sebagian besar GIST (65-85%) memiliki mutasi pada ekson 11 atau 9 dari gen c-kit [6-8], kedua ekson ini dapat diprioritaskan untuk diagnosis diferensial pada pasien dengan keterjangkauan yang terbatas; namun, untuk pasien dengan resistensi obat sekunder, pengujian tambahan pada ekson 13, 14, 17 dan 18 dari gen c-kit disarankan.
3.3 Penilaian risiko untuk GIST primer yang direseksi sepenuhnya
Penilaian risiko untuk GIST terbatas harus mencakup lokasi tumor primer, ukuran tumor, pola perpecahan nuklir dan apakah telah terjadi ruptur. Versi 2002 dari klasifikasi risiko National Institutes of Health (NIH) [9] telah digunakan, termasuk ukuran tumor dan jumlah divisi nuklir per 50 tampilan bertenaga tinggi (data pada Tabel 1 didasarkan pada lensa mikroskop 0,65; penekanan ditempatkan pada kebutuhan untuk menghitung 50 tampilan bertenaga tinggi di mana divisi nuklir lebih banyak). Beberapa penelitian retrospektif telah mengkonfirmasi bahwa kedua indikator ini dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk untuk GIST yang berasal dari lambung daripada GIST yang berasal dari perut) dan ruptur tumor sebagai indikator dasar prognosis. Lihat Tabel 91-1 untuk rinciannya.
Beberapa ahli percaya bahwa dalam praktek klinis, mengandalkan faktor-faktor di atas saja untuk menilai klasifikasi risiko GIST mungkin masih belum memadai, dan bahwa fitur patologis tumor lainnya, seperti heterogenitas sel tumor yang signifikan [11], kedalaman invasi tumor, tingkat invasi organ di sekitarnya (catatan: infiltrasi organ di sekitarnya tidak dianggap GIST terbatas, tetapi GIST progresif), infiltrasi vaskular dan saraf [12, 13] dan yang juga penting untuk penilaian, stadium dan penilaian perilaku biologis GIST [14, 15]. GIST terbatas yang direseksi lengkap dapat dibedakan menjadi jinak, berpotensi ganas, dan ganas berdasarkan fitur morfologi.
jinak, berpotensi ganas dan ganas. Kriteria minimum untuk diagnosis GIST ganas adalah adanya salah satu fitur morfologi berikut: heterogenitas sel tumor yang signifikan, nekrosis tumor, infiltrasi miksoid, pertumbuhan seperti koin kuno di sekitar pembuluh darah, skizofrenia nuklir ≥ 10/50 HPF, infiltrasi mukosa, infiltrasi saraf, infiltrasi lemak, infiltrasi pembuluh darah dan metastasis kelenjar getah bening; semakin banyak indikasi ini hadir, semakin tinggi tingkat keganasannya. Dengan tidak adanya ciri-ciri morfologi ini, tetapi dengan tumor yang besar, sel yang berlimpah dan sejumlah kecil divisi nuklir, GIST yang berpotensi ganas dapat dipertimbangkan, sedangkan GIST yang kecil, jarang dan anisotropik, sering dikombinasikan dengan keganasan epitel saluran pencernaan, dapat dianggap sebagai GIST jinak. Hubungan antara pola morfologi dan perilaku biologis ini dapat membantu memandu terapi ajuvan dan menilai prognosis, tetapi bukti medis berbasis bukti lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya mendukung hal ini dan dalam konteks situasi klinis.
4. Standardisasi laporan patologi GIST
Laporan patologi harus terstandardisasi dan teliti, dan harus secara akurat menggambarkan lokasi primer, ukuran tumor, pembelahan nuklir dan pecahnya tumor, dan juga mencatat indikator lain yang menunjukkan keganasan, termasuk informasi penting seperti status margin, penilaian risiko, tes imunohistokimia, dan indikator referensi patologis lainnya yang relevan dengan prognosis (kecuali untuk spesimen tusukan). Perhatian harus diberikan oleh dokter bedah untuk menjelaskan dan memberikan indikator apa pun yang memengaruhi prognosis selama pembedahan.
Bagian II Prinsip-prinsip perawatan bedah
1. Prinsip-prinsip biopsi
Pembedahan dapat dilakukan secara langsung jika diperkirakan lengkap dan tidak secara serius mempengaruhi fungsi organ yang bersangkutan. Pedoman NCCN baru-baru ini[16] telah memperjelas bahwa biopsi diperlukan jika pengobatan neoadjuvan akan dilakukan. Perlu dicatat bahwa biopsi yang tidak tepat dapat menyebabkan kerusakan tumor, perdarahan dan meningkatkan risiko penyebaran tumor; khususnya kehati-hatian harus dilakukan di tempat yang lebih dalam, seperti di duodenum.
1.1 Biopsi pra-operasi
(i) Untuk sebagian besar GIST yang dapat direseksi sepenuhnya, biopsi atau tusukan rutin tidak dianjurkan sebelum pembedahan.
(ii) Apabila diperlukan reseksi beberapa organ, atau apabila fungsi organ yang bersangkutan mungkin terpengaruh setelah pembedahan, biopsi praoperasi dapat dipertimbangkan untuk mengklarifikasi diagnosis patologis dan untuk membantu memutuskan apakah akan langsung dioperasi atau diobati dengan pengobatan praoperasi terlebih dulu;
(iii) Biopsi harus dilakukan untuk lesi yang tidak dapat direseksi atau yang diperkirakan reseksi R0 akan sulit diperoleh dan yang diusulkan terapi obat praoperasi;
Tusukan perkutan untuk pasien yang tumornya telah menyebar atau kambuh kembali
Untuk GIST primer dan dugaan GIST, jika sifat lesi perlu diklarifikasi sebelum operasi (misalnya untuk menyingkirkan limfoma), biopsi aspirasi yang dipandu endoskopi ultrasound lebih disukai; biopsi aspirasi yang dipandu endoskopi ultrasound memiliki kemungkinan rendah menyebabkan implantasi intrakaviter;
(6) Untuk massa rektal dan pelvis, jika biopsi pra operasi diperlukan, biopsi aspirasi dinding anterior transrektal direkomendasikan; (7) Biopsi, harus dilakukan oleh ahli bedah yang berpengalaman.
1.2 Biopsi jarum halus
Aspirasi jarum halus yang dipandu ultrasonografi (EUS-FNA) dapat mencapai 91% kesesuaian dengan ekspresi pewarnaan imunohistokimiawi spesimen bedah, dengan akurasi diagnostik 91%. Pasien dengan fitur EUS berisiko tinggi sebaiknya tidak dibiopsi dengan tusukan dan lesi harus diangkat dengan pembedahan langsung.
1.3 Biopsi endoskopi
Seringkali sulit untuk membuat diagnosis patologis definitif dengan biopsi yang dipandu secara endoskopi, karena jaringan tumor hanya dapat diperoleh jika GIST melibatkan mukosa; dan kadang-kadang hal ini dapat menyebabkan perdarahan hebat dari tumor, sehingga memerlukan kehati-hatian.
1.4 Biopsi beku intraoperatif
Biopsi beku intraoperatif tidak direkomendasikan secara rutin. Kecuali ada kecurigaan metastasis kelenjar getah bening perifer atau keganasan lainnya tidak dapat disingkirkan selama operasi.
2. Indikasi untuk pembedahan GIST
(1) Untuk GIST terbatas dengan diameter tumor maksimum >2cm, reseksi bedah pada prinsipnya layak dilakukan; untuk GIST terbatas yang tidak dapat dioperasi, atau bagi mereka yang memiliki risiko reseksi yang tinggi atau dampak serius pada fungsi organ, terapi obat pra operasi direkomendasikan sebelum operasi.
Untuk dugaan GIST terbatas dengan diameter tumor maksimum ≤2cm, pembedahan harus dilakukan pada kasus-kasus yang bergejala. GIST asimtomatik yang terletak di perut, setelah didiagnosis, harus dinilai sesuai dengan presentasinya untuk risiko endoskopi ultrasound (faktor yang merugikan adalah batas yang tidak teratur, ulserasi, ekogenisitas yang kuat dan heterogenitas). Jika dikombinasikan dengan faktor yang merugikan, reseksi harus dipertimbangkan; jika tidak ada faktor yang merugikan, endoskopi ultrasound dapat ditinjau secara berkala. GIST yang terletak di rektum lebih disukai untuk reseksi bedah awal karena keganasan yang lebih tinggi dan kesulitan yang sesuai dalam mempertahankan fungsi anal setelah tumor bertambah besar.
(iii) GIST rekuren atau metastatik diperlakukan secara berbeda dalam situasi berikut ini: tanpa terapi obat yang ditargetkan secara molekuler tetapi diperkirakan sepenuhnya dapat direseksi dan dengan risiko bedah yang rendah, terapi obat dapat direkomendasikan atau pembedahan dapat dipertimbangkan untuk mengangkat seluruh lesi. GIST berulang atau metastasis yang diobati secara efektif dengan agen yang ditargetkan secara molekuler dan di mana tumor tetap stabil dan semua lesi metastasis berulang diperkirakan dapat direseksi, reseksi bedah semua lesi direkomendasikan. Untuk GIST metastasis berulang yang progresif secara lokal, reseksi bedah dapat dipertimbangkan pada pasien yang dipilih dengan cermat dalam kondisi sistemik yang baik, mengingat bahwa kontrol keseluruhan lebih memuaskan setelah terapi obat yang ditargetkan secara molekuler dan seringkali hanya satu atau beberapa lesi yang berkembang. Secara intraoperatif, lesi progresif diangkat dan sebanyak mungkin metastasis diangkat untuk menyelesaikan prosedur pengurangan tumor yang lebih memuaskan. GIST metastatik berulang yang telah berkembang secara ekstensif di bawah terapi obat bertarget molekuler pada prinsipnya tidak dipertimbangkan untuk perawatan bedah. Pembedahan pengurangan tumor paliatif terbatas pada kasus di mana pasien dapat mentoleransi pembedahan dan di mana pembedahan diharapkan dapat meningkatkan kualitas hidup pasien.
Indikasi untuk pembedahan darurat: Pembedahan darurat diperlukan pada kasus GIST yang menyebabkan obstruksi usus total, perforasi saluran pencernaan, perdarahan gastrointestinal di mana pengobatan konservatif telah gagal, dan perdarahan perut akibat pecahnya tumor secara spontan.
3. Prinsip-prinsip pembedahan untuk GIST
3.1 Prinsip-prinsip pembedahan
1) Tujuan pembedahan adalah untuk mencapai reseksi R0 sejauh mungkin. Jika pembedahan awal hanya untuk reseksi R1 saja, pembedahan kedua dapat dipertimbangkan jika kesulitan operasi ulang diperkirakan rendah dan risikonya dapat dikelola tanpa menyebabkan kerusakan pada organ fungsional utama. Metastasis kelenjar getah bening jarang terjadi pada GIST dan debulking rutin biasanya tidak diperlukan kecuali ada bukti yang jelas dari metastasis kelenjar getah bening.
(ii) Tumor pecah dan pendarahan: salah satu penyebabnya adalah pendarahan spontan yang jarang terjadi, penyebab lainnya adalah sentuhan yang tidak tepat pada tumor selama pembedahan yang menyebabkan tumor pecah dan pendarahan; oleh karena itu, eksplorasi intraoperatif harus dilakukan dengan hati-hati dan lembut.
Margin sayatan pasca operasi positif: Saat ini, para sarjana dalam dan luar negeri cenderung mengadopsi obat penargetan molekuler untuk pengobatan.
3.2 Pembedahan laparoskopi
Pembedahan laparoskopi dapat dengan mudah menyebabkan tumor pecah dan menyebabkan implantasi abdomen, sehingga tidak direkomendasikan untuk aplikasi rutin. Jika tumor berdiameter ≤5 cm, reseksi laparoskopi dapat dipertimbangkan di pusat yang berpengalaman [17]. Penggunaan “kantong pengambilan” intraoperatif dianjurkan, dengan perhatian khusus untuk menghindari pecahnya tumor dan penyebaran. Untuk tumor >5 cm, operasi laparoskopi pada prinsipnya tidak direkomendasikan, kecuali untuk studi klinis [18].
3.3 Pembedahan GIST Lambung
Reseksi lokal, reseksi baji, gastrektomi subtotal atau gastrektomi total dengan margin 1-2 cm dan memenuhi persyaratan reseksi R0 biasanya dilakukan. Gastrektomi proksimal diindikasikan untuk GIST yang dapat mengakibatkan stenosis kardia setelah reseksi dan penjahitan. Gastrektomi total dapat diindikasikan pada kasus multifokal, GIST besar atau kanker lambung yang terjadi bersamaan, jika tidak, gastrektomi total harus dihindari jika memungkinkan. Dalam kasus lesi unifokal di mana gastrektomi total diperkirakan diperlukan, pengobatan farmakologis pra operasi dapat diindikasikan; reseksi organ gabungan harus ditujukan untuk mencapai reseksi R0 dengan memperhatikan fungsi dan keamanan organ. Diseksi kelenjar getah bening umumnya tidak dianjurkan untuk GIST lambung karena metastasis kelenjar getah bening jarang terjadi [19].
3.4 Pembedahan GIST usus kecil
Untuk GIST berdiameter 2-3 cm yang terletak di usus kecil, jarak margin dapat dikurangi jika amplopnya utuh dan tidak ada perdarahan atau nekrosis. Pada 10%-15% kasus, terdapat metastasis kelenjar getah bening, dan tingkat diseksi kelenjar getah bening harus ditentukan sebagaimana mestinya. Dalam kasus GIST usus kecil, metastasis kelenjar getah bening mungkin ada dan disarankan untuk mengangkat kelenjar getah bening di sekitarnya sebagaimana mestinya.
3.5 Pembedahan untuk GIST duodenum dan rektum
Pembedahan harus diputuskan berdasarkan ukuran dan lokasi tumor primer, derajat adhesi antara tumor dan organ di sekitarnya, dan adanya ruptur tumor. Untuk GIST duodenum, dapat dilakukan pankreatikoduodenektomi, eksisi lokal dan perbaikan dinding usus, reseksi 3-4 segmen duodenum dan bagian proksimal jejunum, gastrektomi mayor, dan lain-lain. Untuk GIST rektal, prosedur pembedahan secara umum dibagi menjadi reseksi lokal, reseksi rektal anterior, dan gabungan pembedahan radikal perineum rektovaginal. Dalam beberapa tahun terakhir, karena penggunaan obat yang ditargetkan secara molekuler, operasi radikal abdominoperineal telah menurun dan indikasi yang direkomendasikan adalah.
(1) Tumor yang belum menyusut setelah pengobatan obat;
(2) Tumor besar, terletak di bawah 5cm dari anus dan tidak dapat dipisahkan dari dinding rektum;
(3) Kasus kambuhan, yang tidak menunjukkan perbaikan yang signifikan setelah pengobatan obat lini pertama dan kedua dan mempengaruhi fungsi buang air besar.
3.6 Pembedahan GIST Ekstra-Gastrointestinal
Pembedahan masih merupakan pengobatan pilihan, dan ketelitian perawatan bedah terkait erat dengan prognosis penyakit, dengan reseksi lengkap dari seluruh lesi yang direkomendasikan [21,22]. Pada beberapa pasien, tumor mungkin secara luas melekat atau disebarluaskan ke jaringan sekitarnya, dan kadang-kadang biopsi atau operasi paliatif dapat digunakan untuk mencapai diagnosis definitif atau paliasi dengan pengurangan tumor [23].
3.7 Prinsip-prinsip pengobatan endoskopi GIST
Karena asal submukosa GIST dan variasi pola pertumbuhan, reseksi endoskopi tidak direkomendasikan secara rutin karena sulit untuk melakukan reseksi radikal dan memiliki komplikasi yang tinggi.
Bagian III Prinsip-prinsip terapi obat bertarget molekuler
1. Perawatan pra-operasi GIST
1.1 Pentingnya perawatan pra-operasi
Saat ini, sebagian besar uji klinis pada pengobatan pra operasi GIST adalah studi retrospektif skala kecil atau laporan kasus. Dalam pedoman praktik klinis NCCN edisi ke-2 tahun 2010 untuk sarkoma jaringan lunak, panel ahli menyarankan untuk mengganti nama “terapi neoadjuvant” menjadi “terapi pra-operasi”, yang diperpanjang dalam pedoman NCCN 2011. Setelah berdiskusi, konsensus para ahli ini sepakat untuk mengadopsi istilah yang terakhir. Implikasi utama dari perawatan pra operasi [16, 24, 25] adalah: untuk mengurangi ukuran tumor dan menurunkan stadium klinis; untuk mengurangi ruang lingkup pembedahan, menghindari reseksi organ gabungan yang tidak perlu, mengurangi risiko pembedahan, dan meningkatkan kemungkinan reseksi radikal; untuk melindungi struktur dan fungsi organ penting untuk tumor di tempat tertentu; dan untuk mengurangi risiko penyebaran medis untuk pasien dengan tumor besar dan risiko tinggi pecah dan pendarahan intraoperatif. Untuk pasien dengan tumor besar dan risiko tinggi pecah dan perdarahan intraoperatif, kemungkinan penyebaran medis dapat dikurangi.
1.2 Indikasi untuk perawatan pra-operasi [16, 24, 25]
(i) Estimasi kesulitan pra-operasi dalam mencapai reseksi R0;
(ii) Ukuran tumor yang besar (>10cm), rentan terhadap perdarahan intraoperatif dan ruptur, yang dapat mengakibatkan penyebaran medis;
Tumor di lokasi khusus (misalnya, persimpangan gastroesofagus, duodenum, rektum rendah, dll.) dapat merusak fungsi organ penting selama pembedahan;
④ Meskipun tumor dapat direseksi, namun diperkirakan risiko pembedahannya tinggi, dan tingkat kekambuhan pascaoperasi serta tingkat kematiannya tinggi; ⑤ Diperkirakan diperlukan reseksi gabungan multi-organ.
1.3 Durasi pengobatan pra-operasi, dosis pengobatan dan waktu pembedahan
Selama pengobatan, efektivitas pengobatan harus dievaluasi secara teratur (setiap 3 bulan), dengan menggunakan kriteria Choi [26] atau mengacu pada kriteria RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumors) [27]. Komite ahli tidak mencapai konsensus tentang waktu perawatan pra-operasi. Umumnya dianggap tepat untuk memberikan pengobatan pra operasi imatinib selama sekitar 6 bulan sebelum operasi [24]. Perpanjangan pengobatan pra-operasi yang berlebihan dapat menyebabkan resistensi obat sekunder. Dosis awal imatinib yang direkomendasikan untuk pengobatan pra-operasi adalah 400 mg/d [28]. Bagi pasien dengan perkembangan tumor, penilaian penyakit yang komprehensif harus dilakukan. Bagi mereka yang masih dapat dioperasi (dengan kemungkinan reseksi lengkap lesi), obat harus segera dihentikan dan intervensi bedah dini harus dilakukan; bagi mereka yang tidak dapat dioperasi, terapi lini kedua dapat digunakan seperti pada pasien dengan kekambuhan/metastasis.
1.4 Penarikan obat pra-operasi dan durasi pengobatan pasca-operasi
Dianjurkan untuk menghentikan pengobatan selama sekitar 1 minggu sebelum pembedahan, dan mempertimbangkan pembedahan ketika kondisi dasar pasien memuaskan. Setelah pembedahan, terapi obat pasca-operasi pada prinsipnya harus diberikan segera setelah pasien pulih fungsi gastrointestinalnya dan mampu mentoleransi terapi obat. Untuk pasien dengan reseksi R0, durasi pemeliharaan obat pasca-operasi dapat mengacu pada kriteria untuk terapi adjuvan; untuk pasien dengan reseksi paliatif atau metastasis atau kekambuhan (baik reseksi R0 tercapai atau tidak), pengobatan pasca-operasi mirip dengan pasien dengan GIST berulang/metastasis yang tidak dioperasi.
2. Terapi ajuvan setelah pembedahan GIST
2.1 Indikasi untuk terapi ajuvan
Pasien dengan risiko kekambuhan sedang hingga tinggi saat ini direkomendasikan sebagai indikasi untuk terapi ajuvan. Studi American Surgical Society (ASOCOG) Z9001 [29] menunjukkan bahwa pengobatan ajuvan dengan imatinib selama 1 tahun setelah reseksi lengkap GIST dengan faktor risiko kekambuhan secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan pasien. Dua penelitian domestik [30, 31] juga telah mengkonfirmasi manfaat imatinib adjuvan pada pasien dengan GIST risiko menengah hingga tinggi. c-kit exon 9 GIST mendapat manfaat dari terapi ajuvan, sedangkan PDGFRA
Temuan ini diulangi dalam studi SSGXVIII/AIO.
2.2 Dosis dan durasi terapi adjuvan
Berdasarkan hasil studi ASOCOG Z9001 dan SSGXVIII/AIO [29, 33], dosis imatinib ajuvan yang saat ini direkomendasikan adalah 400 mg/d dan durasi pengobatan harus setidaknya 1 tahun untuk pasien berisiko menengah dan 3 tahun untuk pasien berisiko tinggi. Dalam studi ASCOGZ9000 dan Z9001 [29, 34], pasien yang menerima terapi ajuvan imatinib selama 1 tahun memiliki tingkat kekambuhan GIST yang secara signifikan lebih tinggi setelah penghentian, sementara studi SSGXVIII/AIO [33] menunjukkan bahwa pasien dengan GIST berisiko tinggi yang menerima terapi ajuvan imatinib selama 3 tahun setelah operasi dibandingkan dengan 1 tahun lebih meningkatkan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan kelangsungan hidup keseluruhan. Sebuah studi domestik[31] menunjukkan bahwa pengobatan ajuvan dengan imatinib selama 3 tahun pada pasien dengan GIST berisiko menengah dan tinggi meningkatkan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 3 tahun dibandingkan dengan pasien yang menjalani operasi saja.
3. Pengobatan GIST metastatik berulang/tidak dapat direseksi
3.1 Pengobatan lini pertama dengan imatinib
Imatinib adalah pengobatan lini pertama untuk GIST metastatik berulang/tidak dapat direseksi dengan dosis awal yang direkomendasikan 400 mg/d. Hasil uji coba B2222[35] menunjukkan bahwa imatinib secara objektif efektif dalam mengobati GIST metastatik/berulang dan secara signifikan meningkatkan median kelangsungan hidup keseluruhan pasien. Dalam studi EORTC62005 [36], kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih lama dicapai dengan imatinib 800 mg / d versus 400 mg / d; dosis tinggi imatinib direkomendasikan untuk pengobatan awal, dan mengingat bahwa sebagian besar pasien tidak dapat mentolerir imatinib 800 mg / d dalam praktik klinis Cina, imatinib 600 mg / d dapat diberikan sebagai pengobatan awal untuk pasien GIST nasional dengan mutasi c-kit exon 9. GIST metastatik berulang/tidak dapat direseksi, jika pengobatan imatinib efektif, pengobatan harus dilanjutkan sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Hasil studi klinis BFR14 dari French Sarcoma Collaboration [37] menunjukkan bahwa gangguan pengobatan imatinib akan mengakibatkan penyakit berulang dan perkembangan tumor yang cepat. Reaksi merugikan yang umum terhadap imatinib termasuk oedema, reaksi gastrointestinal, leukopenia, anemia, ruam, kram otot dan diare [35, 36]; sebagian besar reaksi merugikan ringan sampai sedang, terjadi dalam 8 minggu pertama pengobatan, bersifat sementara dan sembuh sendiri dan membaik dengan terapi suportif simtomatik.
3.2 Pilihan pengobatan setelah kegagalan dosis imatinib standar
Jika perkembangan tumor terjadi selama pengobatan imatinib, langkah pertama harus memastikan bahwa pasien mematuhi saran medis, yaitu mematuhi dosis yang benar; setelah mengecualikan faktor kepatuhan pasien, prinsip-prinsip berikut harus diikuti.
3.2.1 Perkembangan terbatas
Perkembangan terbatas didefinisikan sebagai perkembangan beberapa lesi selama pengobatan imatinib, sementara yang lain tetap stabil atau bahkan sebagian sembuh. Dalam kasus GIST progresif lokal, pembedahan direkomendasikan jika reseksi lengkap dari lesi yang berkembang secara fokal dimungkinkan, dan pengobatan dengan dosis asli imatinib atau dosis yang ditingkatkan dapat dilanjutkan setelah pembedahan. Pembedahan tidak dianjurkan dalam kasus perkembangan GIST yang luas; dalam kasus di mana reseksi lengkap tidak tercapai, pengobatan selanjutnya harus mengikuti prinsip-prinsip manajemen perkembangan GIST yang luas. Untuk beberapa pasien dengan metastasis hati dari GIST yang tidak dapat menjalani pembedahan, embolisasi arteri dengan
Ablasi frekuensi radio juga dapat dipertimbangkan sebagai terapi ajuvan [41, 42], sementara pasien dengan perkembangan fokal yang tidak cocok untuk pengobatan lokal dapat diobati dengan peningkatan dosis imatinib atau sunitinib.
3.2.2 Perkembangan yang meluas
Bagi mereka yang mengalami perkembangan yang luas setelah pengobatan imatinib dosis standar, dianjurkan untuk memberikan dosis imatinib yang lebih tinggi atau beralih ke pengobatan sunitinib.
(1) Peningkatan dosis imatinib: studi EORTC62005 dan S0033 [36, 43] menunjukkan bahwa peningkatan dosis imatinib menjadi 800 mg pada pasien dengan GIST yang progresif secara ekstensif menghasilkan manfaat re-klinis pada 1/3 pasien; pedoman NCCN 2010 edisi ke-2 menyatakan bahwa 400 mg Bid dapat digunakan. Peningkatan dosis imatinib dikaitkan dengan peningkatan efek samping yang sesuai. Imatinib 600mg/d dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien GIST kami dan memiliki efikasi yang sama dengan dosis 800mg/d yang dilaporkan di luar negeri [44], oleh karena itu dosis tambahan prioritas 600mg/d direkomendasikan untuk pasien GIST nasional.
Pengobatan sunitinib: Studi A6181004 [45, 46] menunjukkan bahwa pengobatan lini kedua dengan sunitinib pada pasien yang mengalami progresivitas atau tidak toleran terhadap terapi imatinib tetap efektif dan meningkatkan waktu untuk perkembangan penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Dosis dan cara pemberian dosis, yang bukti dari studi terkontrol secara acak masih kurang, adalah rejimen 37,5 mg / d terus menerus dan 50 mg / d (4/2) sebagai pilihan. Reaksi merugikan utama terhadap sunitinib termasuk anemia, granulositopenia, trombositopenia, sindrom tangan-kaki, hipertensi, mukositis oral, malaise, dan hipotiroidisme; sebagian besar reaksi yang merugikan dapat dipulihkan dan dipulihkan dengan pengobatan simtomatik suportif atau penghentian sementara, tetapi beberapa kasus yang parah memerlukan penghentian sunitinib.
3.3 Terapi pemeliharaan setelah kegagalan pengobatan dengan imatinib dan sunitinib
Pasien dengan GIST yang mengalami kemajuan pada imatinib dan sunitinib disarankan untuk berpartisipasi dalam studi klinis dengan obat baru atau mempertimbangkan terapi pemeliharaan dengan obat yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik pada terapi sebelumnya; obat lain yang ditargetkan secara molekuler, seperti sorafenib, juga dapat dipertimbangkan [47], tetapi lebih banyak bukti dari studi klinis diperlukan untuk mendukung hal ini.
4. Korelasi mutasi gen c-kit/PDGFRA dengan kemanjuran terapi yang ditargetkan secara molekuler
Jenis mutasi c-kit/PDGFRA umumnya dianggap memprediksi kemanjuran imatinib, dengan kemanjuran terbaik terlihat pada mereka yang memiliki mutasi c-kit exon 11 [35]; mutasi PDGFRAD842V mungkin resisten terhadap imatinib primer dibandingkan terapi sunitinib [48]. Manfaat kelangsungan hidup sunitinib untuk pasien dengan mutasi c-kit ekson 9 primer dan GIST tipe liar lebih baik daripada pasien dengan mutasi c-kit ekson 11; kemanjuran mengobati pasien dengan mutasi c-kit ekson 13 dan 14 sekunder lebih baik daripada mutasi c-kit ekson 17 dan 18 sekunder [49].
5. Pemantauan kadar darah
Jika tersedia, kadar imatinib dalam darah direkomendasikan untuk pasien berikut ini.
(i) Pasien yang mengalami kemajuan pada pengobatan lini pertama dengan imatinib 400 mg;
(ii) Pasien dengan reaksi obat yang merugikan yang parah;
Analisis subkelompok dari studi B2222[50] menegaskan bahwa jika konsentrasi imatinib plasma pada pasien GIST di bawah 1100ng/ml, efikasi klinis berkurang dan penyakit berkembang dengan cepat. Apakah perbaikan lebih lanjut dalam kemanjuran dapat dicapai dengan meningkatkan dosis pengobatan pada pasien dengan konsentrasi darah imatinib yang rendah perlu dikonfirmasi oleh studi klinis.
6. Penilaian kemanjuran obat
6.1 Definisi resistensi obat primer dan sekunder
Resistensi primer didefinisikan sebagai perkembangan tumor dalam waktu 3-6 bulan dari pengobatan lini pertama dengan imatinib; periode pengamatan yang direkomendasikan adalah 3 bulan jika dinilai menggunakan kriteria chio. Resistensi sekunder didefinisikan sebagai perkembangan tumor dengan pengobatan yang berkepanjangan setelah pengobatan awal dengan imatinib atau sunitinib telah mencapai remisi atau stabilisasi.
6.2 Kriteria penilaian efikasi Choi yang dimodifikasi
Pada GIST, terapi yang ditargetkan efektif karena perubahan awal dalam komposisi jaringan, sering didominasi oleh nekrosis, perdarahan, degenerasi kistik dan perubahan mucinous, kadang-kadang dengan pengurangan volume yang tidak signifikan atau bahkan meningkat. Kriteria RECIST, yang telah digunakan untuk mengevaluasi kemanjuran obat sitotoksik, memiliki kekurangan yang jelas karena hanya memperhitungkan perubahan volume, tetapi Choi dkk. mengusulkan kriteria baru (lihat Tabel 91-2 untuk rinciannya) yang menggabungkan nilai Hu dari diameter panjang dan CT [26], dan beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kemanjurannya lebih baik daripada kriteria RECIST. Konsensus ini menunjukkan bahwa untuk tumor yang tidak berkurang ukurannya secara signifikan atau bahkan bertambah besar pada tahap awal pengobatan, pengukuran tambahan nilai Hu CT harus dilakukan dan dievaluasi sesuai dengan kriteria Choi.
6.3 CT scan dan spesifikasi pengukuran
(1) Area pemindaian: Pemindaian harus meluas dari bagian atas diafragma ke dasar panggul, termasuk seluruh wilayah perut dan panggul.
Parameter pemindaian: berpuasa dari 12 jam sebelum pemeriksaan; injeksi intravena media kontras non-ionik dengan kecepatan 3-4 mL / s, CT spiral baris tunggal pada 30 detik dan 60 detik, CT spiral multi-baris pada 20 detik, 40 detik, dan 60 detik setelah injeksi; pemindaian lapisan tipis dengan ketebalan lapisan ≤5 mm diperlukan.
(iii) Metode pengukuran panjang dan nilai CT: gambar aksial untuk mengukur diameter maksimum tumor; fase vena yang disempurnakan untuk mendapatkan nilai CT keseluruhan (Hu) tumor pada tingkat terbesar menggunakan pelacakan tepi melengkung. Pada prinsipnya, pemindaian yang ditingkatkan diperlukan. Jika dikontraindikasikan, pemindaian MRI direkomendasikan dan bisa lebih sensitif daripada CT plain scan dalam mendeteksi lesi dan perubahan histologis awal seperti lesi kistik dan mukinosa.
6.4 Aplikasi PET-CT
Pemindaian PET-CT menggabungkan pencitraan molekuler dengan pencitraan morfologi dan saat ini merupakan cara yang paling sensitif untuk menilai kemanjuran obat yang ditargetkan secara molekuler dalam pengobatan GIST.
6.5 Aplikasi MRI
MRI, dengan resolusi jaringan lunak yang tinggi dan kandungan air jaringan yang sensitif, adalah modalitas pencitraan lain, selain PET-CT, yang dapat memberikan indikasi fungsi kuantitatif; magnetic resonance diffusion-weighted imaging (DW-MRI) adalah salah satu teknik yang lebih mapan, tetapi signifikansi klinisnya yang tepat perlu konfirmasi lebih lanjut.
7/ Prinsip-prinsip tindak lanjut
Untuk semua pasien GIST, berkas kasus yang lengkap harus dibuat dan tindak lanjut yang sistematis harus dilakukan.
7.1 Pasien yang ditindaklanjuti setelah pembedahan
Situs metastasis yang paling umum setelah pembedahan GIST adalah peritoneum dan hati, sehingga CT scan atau MRI abdomen dan panggul yang ditingkatkan direkomendasikan sebagai tindak lanjut rutin.
(i) Untuk pasien berisiko menengah dan tinggi, CT atau MRI harus dilakukan setiap 3 bulan selama 3 tahun dan kemudian setiap 6 bulan selama 5 tahun;
(ii) Untuk pasien berisiko rendah, CT atau MRI harus dilakukan setiap 6 bulan selama 5 tahun;
(iii) Karena insidensi metastasis paru dan tulang yang relatif rendah, maka dianjurkan untuk melakukan rontgen dada paling sedikit satu kali per tahun, dan pemindaian tulang ECT dianjurkan jika ada gejala yang terkait.
7.2 Pasien dengan kekambuhan metastatik/tidak dapat disembuhkan atau pengobatan pra-operasi
(i) CT yang disempurnakan harus dilakukan sebelum pengobatan sebagai penilaian dasar dan efikasi;
Setelah dimulainya pengobatan, tindak lanjut dengan CT atau MRI yang ditingkatkan harus dilakukan setidaknya setiap 3 bulan; jika keputusan pengobatan terlibat, frekuensi tindak lanjut dapat ditingkatkan;
(iii) Pemantauan ketat selama periode awal pengobatan (3 bulan pertama) adalah penting, dan PET-CT scan dapat dilakukan jika perlu untuk mengonfirmasi respons tumor terhadap pengobatan;
(iv) Jika perlu, perubahan kadar darah harus dipantau untuk memandu pengobatan klinis.