Dalam beberapa tahun terakhir, diagnosis, pengobatan dan penelitian tumor stroma gastrointestinal (GIST) telah berkembang pesat. Untuk mempromosikan diagnosis dan pengobatan GIST yang terstandardisasi dan membangun model kerja sama multidisiplin termasuk patologi, pencitraan, pembedahan, dan penyakit dalam, maka perlu dikembangkan konsensus ahli atau pedoman praktik klinis sebagai referensi penting. Konsensus Cina sebelumnya tentang Diagnosis dan Pengobatan Tumor Mesenkim Gastrointestinal (versi 2011) digunakan untuk memainkan peran aktif.
Pada tahun-tahun berikutnya, komite ahli tumor mesenkim gastrointestinal berkonsultasi secara luas tentang konsensus, menyelenggarakan beberapa diskusi dengan para ahli, dan merevisi dan memperbarui versi 2011 berdasarkan informasi terbaru, dan pada bulan Desember 2012, versi 2012 dari konsensus Tiongkok tentang diagnosis dan pengobatan tumor mesenkim gastrointestinal dibentuk, yang sekarang diterbitkan.
I. Prinsip-prinsip diagnosis patologis
Definisi GIST
GIST adalah tumor turunan mesenkim yang paling umum dari saluran pencernaan dan dapat berkisar dari jinak hingga ganas pada spektrum klinis. Tes imunohistokimia biasanya mengekspresikan CD117, menunjukkan diferensiasi sel Cajal (sel Cajal), dan sebagian besar kasus mengandung mutasi pengaktifan c-kit atau PDGFRA[1].
Dengan kriteria diagnostik saat ini, sebagian besar tumor otot polos yang sebelumnya didiagnosis (termasuk blastoma otot polos) sebenarnya adalah GIST. Tumor yang pernah didefinisikan sebagai neuroma otonom gastrointestinal (GANT) memiliki presentasi klinis, morfologi histologis, imunofenotipe, dan patologi molekuler yang sama dengan GIST dan diklasifikasikan sebagai GIST dan tidak lagi sebagai jenis lesi yang terpisah.
(ii) Persyaratan untuk spesimen
Spesimen harus segera diperbaiki. Spesimen harus dikirim ke departemen patologi dalam waktu 30 menit setelah pembedahan dan diperbaiki dengan perendaman lengkap dalam larutan formalin 10% netral yang cukup (setidaknya 3 kali volume spesimen). Untuk jaringan tumor berdiameter ≥2 cm, harus dipotong pada interval 1 cm untuk mencapai fiksasi penuh. Waktu fiksasi harus 12-48 jam untuk memastikan kelayakan dan keakuratan pengujian imunohistokimia dan biologi molekuler selanjutnya. Jika memungkinkan, jaringan segar harus disimpan untuk pembekuan yang tepat untuk pengujian genetik nantinya.
(iii) Diagnosis patologis GIST berdasarkan
1. Diagnosis dasar.
(1) Secara histologis, GIST dapat dibagi ke dalam 3 kategori utama berdasarkan morfologi sel tumor: tipe sel spindel (70%), tipe sel epiteloid (20%) dan tipe sel campuran sel spindel-epiteloid (10%). Beberapa kasus mungkin mengandung sel pleomorfik, yang umumnya ditemukan dalam epithelioid GIST. Interstitium mungkin sklerotik, terutama pada tumor kecil dengan kalsifikasi, dan kadang-kadang mungkin berlendir;
(2) Deteksi imunohistokimia CD117 sekitar 94%-98% dan DOG1 sekitar 94%-96% [3-5], dengan kesesuaian yang tinggi antara CD117 dan DOG1. Sebagian besar GIST sel spindel (terutama GIST lambung) mengekspresikan CD34, tetapi ekspresinya tidak konsisten pada GIST epitelioid, dan CD34 bisa negatif pada GIST usus kecil.
Kombinasi dari 3 penanda ini direkomendasikan dalam pemeriksaan rutin. Perlu juga dicatat bahwa beberapa tumor non-GIST juga dapat mengekspresikan CD117 dan atau DOG1, seperti tumor otot polos pankreas, tumor otot polos retroperitoneal, penyakit tumor otot polos intrapelvis, melanoma ganas rektum dan saluran anal dan sarkoma otot polos uterus [4,7-9], yang harus diidentifikasi dalam kombinasi dengan penanda lain (misalnya desmin dan HMB45).
Selain itu, deteksi imunohistokimia dari suksinat dehidrogenase B (SDHB) dapat membantu mengidentifikasi GIST yang kekurangan dehidrogenase suksinat (SDH-deficient GISTs). Jenis GIST ini tidak mengekspresikan SDHB dan sering dikaitkan secara klinis dengan triad Carney (GIST, paraganglioma, dan chondrosarcoma paru) atau sindrom CarneyCStratakis (GIST familial dan paraganglioma).
2. Gagasan dan kriteria diagnostik.
(1) Untuk kasus-kasus dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST yang khas dan kepositifan difus untuk CD117 dan DOG1, diagnosis GIST dapat dibuat;
(2) Untuk kasus-kasus dengan pola histologis yang dianggap sebagai GIST, tetapi CD117+, DOG1- atau CD117-, DOG1+, diagnosis GIST dapat dibuat setelah menyingkirkan jenis tumor lainnya, dan pengujian patologis molekuler lebih lanjut dapat dilakukan untuk menentukan adanya mutasi gen c-kit atau PDGFRA jika perlu. Jika tidak ada mutasi c-kit atau PDGFRA bahkan setelah patologi molekuler, dianjurkan untuk berkonsultasi dengan ahli patologi untuk diagnosis akhir;
(3) Pada kasus dengan pola histologis yang konsisten dengan GIST yang khas tetapi negatif untuk CD117 dan DOG1, pengujian lebih lanjut untuk gen c-kit dan atau PDGFRA diperlukan setelah mengecualikan jenis tumor lainnya (misalnya tumor otot polos, tumor selubung saraf dan fibromatosis). Diagnosis GIST dapat ditegakkan jika terdapat mutasi pada gen c-kit atau gen PDGFRA, atau diagnosis GIST tipe liar dapat ditegakkan jika tidak terdapat mutasi pada gen c-kit atau gen PDGFRA, lihat Gambar 1.
Gambar 1 Gagasan untuk diagnosis patologis GIST
3. Pengujian genetik: Pengujian genetik harus dilakukan di laboratorium yang memenuhi syarat. Metode amplifikasi-urutan langsung polymerase chain reaction (PCR) direkomendasikan untuk memastikan akurasi dan konsistensi hasil tes. Pengujian mutasi gen penting untuk membantu mendiagnosis kasus-kasus yang sulit, memprediksi kemanjuran terapi yang ditargetkan secara molekuler, dan memandu pengobatan klinis.
Komite Ahli merekomendasikan bahwa analisis genetik harus dilakukan apabila terdapat kondisi berikut ini.
(1) Analisis mutasi c-kit atau PDGFRA harus dilakukan pada kasus-kasus yang sulit untuk memperjelas diagnosis GIST;
(2) Mereka dengan terapi target yang diusulkan sebelum operasi;
(3) Semua GIST yang didiagnosis pertama kali dan GIST yang berulang dan metastasis yang diusulkan terapi target molekuler;
(4) Mereka yang berisiko sedang hingga tinggi mengalami kekambuhan setelah pembedahan untuk GIST primer yang dapat direseksi, untuk diobati dengan imatinib adjuvan;
(5) Identifikasi GIST tipe NF1, triad Carney lengkap atau tidak lengkap, GIST familial, dan GIST pediatrik;
(6) Identifikasi GIST primer multipel yang bersamaan dan heterochronous [12]; (7) Resistensi obat sekunder yang memerlukan pengujian ulang.
Lokus untuk mendeteksi mutasi harus mencakup, minimal, ekson 9, 11, 13 dan 17 dari gen c-kit dan ekson 12 dan 18 dari gen PDGFRA. Karena sebagian besar GIST (65%-85%) memiliki mutasi pada ekson 11 atau ekson 9 dari gen c-kit [13], prioritas dapat diberikan untuk menguji kedua ekson ini. Untuk pasien dengan resistensi obat sekunder, pengujian tambahan pada ekson 13, 14, 17 dan 18 gen c-kit disarankan.
4, Konsep mikro GIST: GIST berdiameter ≤1 cm didefinisikan sebagai mikro GIST.
5. Penilaian risiko GIST primer yang direseksi sepenuhnya: Perilaku biologis GIST bervariasi dari satu kasus ke kasus lainnya dan diklasifikasikan sebagai jinak, potensi ganas yang tidak ditentukan dan ganas oleh WHO Soft Tissue Tumour Classification edisi 2013.
Penilaian risiko untuk GIST terbatas harus mencakup lokasi tumor primer, ukuran tumor, pola perpecahan nuklir dan apakah telah terjadi ruptur. Klasifikasi risiko National Institutes of Health (NIH) telah digunakan, termasuk ukuran tumor dan jumlah divisi nuklir per 50 tampilan bertenaga tinggi (data pada Tabel 1 didasarkan pada lensa mikroskop 0,65; penekanan diberikan pada kebutuhan untuk menghitung 50 tampilan bertenaga tinggi di mana divisi nuklir lebih banyak).
Beberapa penelitian retrospektif telah mengkonfirmasi bahwa kedua indikator ini secara signifikan berkorelasi dengan prognosis GIST, tetapi juga menemukan bahwa mengandalkan kedua indikator ini saja untuk memprediksi prognosis pasien GIST tidaklah cukup. Oleh karena itu, pada tahun 2008, Joensuu merevisi sistem klasifikasi risiko NIH untuk memasukkan lokasi tumor primer (GIST non-lambung memiliki prognosis yang lebih buruk daripada GIST lambung) dan pecahnya tumor sebagai indikator dasar prognosis dalam klasifikasi risiko yang baru, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1 Penilaian risiko setelah reseksi GIST primer
Tingkat risiko Ukuran tumor Jumlah schwannoma nuklir Lokasi tumor primer
Grading (cm) (/50HPF)
Sangat rendah <2 ≤5 Setiap situs Rendah >2 ≤5 ≤5 Setiap situs
Sedang ≤2 >5 Primer non-lambung
>2 ≤5 >5 Perut
>5 ≤10 ≤5 Perut
Tinggi Setiap Tumor pecah
>10 setiap situs apa pun
Setiap >10 Setiap situs
>5 >5 Setiap situs
>2 ≤ 5 >5 Primer non-lambung
>5 ≤10 ≤5 Primer non-lambung
Baik WHO Classification of Tumours of the Gastrointestinal Tract 2010 dan WHO Classification of Soft Tissue Tumours 2013 menggunakan kriteria 6-kategori, 8-kelas yang dilaporkan oleh Miettinen et al [1,17] dan mengklasifikasikan GIST menjadi jinak, potensi ganas yang tidak ditentukan dan ganas menurut subkelompok prognostik, lihat Tabel 2 dan 3.
Tabel 2 Prognosis pasien GIST (berdasarkan data tindak lanjut jangka panjang)
Parameter tumor Perkembangan penyakit (% pasien)a
Pengelompokan prognostik Ukuran tumor Schistogram nuklir (50 tampilan pembesaran tinggi) GIST lambung GIST usus kecil
1 ≤2 ≤5 0 0
2 >2 ≤5 ≤5 1.9 4.3
3a >5 ≤10 ≤5 3.6 24
3b >10 ≤5 12 52
4 ≤2 >5 0b 50b
5 >2 ≤5 >5 16 73
6a >5 ≤10 >5 55 85
6b >10 >5 86 90
aStudi berdasarkan AFIP dari 1784 pasien
b Jumlah kasus yang lebih kecil. Data berdasarkan literatur18.
Tabel 3 Sifat jinak dan ganas GIST dan kode ICD-O yang sesuai
GIST jinak Pengelompokan prognostik 1, 2, 3a 8936/0
GIST dari potensi ganas yang belum ditentukan Subkelompok prognostik 4 8936/1
GIST ganas Subkelompok prognostik 3b, 5, 6a, 6b 8936/3
6. GIST setelah terapi yang ditargetkan: Setelah terapi yang ditargetkan, GIST dapat mengalami nekrosis dan atau transformasi kistik, dengan penurunan kepadatan sel yang nyata dalam beberapa kasus, komponen sel tumor yang jarang dan kolagenisasi yang luas pada interstitium, yang dapat disertai dengan jumlah infiltrasi sel inflamasi yang bervariasi dan respons histiositik. Dalam beberapa kasus, diferensiasi seperti rhabdomyosarcoma [19], atau dediferensiasi [20], dapat terjadi.
(iv) Menstandardisasi laporan diagnosis patologis GIST
Laporan patologi harus terstandardisasi dan harus secara akurat menunjukkan lokasi primer, ukuran tumor, schwannoma nuklir, dan ruptur tumor. Hasil uji imunohistokimia harus dilampirkan pada laporan dan hasil uji patologi molekuler dapat dilampirkan secara terpisah. Lihat Lampiran.
II. Prinsip-prinsip perawatan bedah
(i) Prinsip-prinsip biopsi
Pembedahan dapat dilakukan secara langsung jika diperkirakan lengkap dan tidak secara serius mempengaruhi fungsi organ yang bersangkutan. Pedoman NCCN baru-baru ini [13] telah mengklarifikasi bahwa biopsi diperlukan jika terapi neoadjuvan diperlukan. Perlu dicatat bahwa biopsi yang tidak tepat dapat menyebabkan kerusakan tumor, perdarahan dan meningkatkan risiko penyebaran tumor, dan diperlukan kehati-hatian.
1. Prinsip-prinsip biopsi pra-bedah.
①Untuk sebagian besar GIST yang dapat direseksi sepenuhnya, biopsi atau tusukan rutin sebelum operasi tidak dianjurkan.
Bagi mereka yang memerlukan reseksi gabungan beberapa organ, atau yang fungsinya mungkin dipengaruhi oleh organ terkait setelah operasi, biopsi pra operasi dapat dipertimbangkan untuk mengklarifikasi diagnosis patologis dan membantu memutuskan apakah akan langsung dioperasi atau diobati dengan pengobatan pra operasi terlebih dahulu;
(iii) Untuk lesi yang tidak dapat direseksi atau diperkirakan sulit untuk mendapatkan reseksi R0 dan akan diobati dengan pengobatan praoperasi, biopsi harus dilakukan terlebih dahulu.
2. Biopsi aspirasi jarum inti berongga: Direkomendasikan agar aspirasi jarum inti berongga (CNB) dilakukan di bawah panduan ultrasound atau CT, dan kesesuaian ekspresi pewarnaan imunohistokimia dengan spesimen bedah dapat mencapai lebih dari 90%, dan akurasi diagnostik juga mencapai lebih dari 90%. Perhatikan bahwa pelabelan imunohistokimia spesimen CNB harus dikombinasikan dengan CD117, DOG1 dan CD34. Penggunaan FNB (biopsi jarum halus) tidak dianjurkan untuk biopsi.
3. Biopsi endoskopi: Sering kali sulit untuk membuat diagnosis patologis definitif dengan biopsi endoskopi, karena jaringan tumor hanya dapat diperoleh ketika GIST melibatkan mukosa dan kadang-kadang dapat menyebabkan perdarahan parah pada tumor.
4. Biopsi beku intraoperatif: Biopsi beku intraoperatif tidak direkomendasikan secara rutin. Kecuali jika metastasis kelenjar getah bening di sekitar GIST dicurigai selama pembedahan atau keganasan lainnya tidak dapat disingkirkan.
(ii). Indikasi pembedahan untuk GIST
Untuk GIST terbatas yang tidak dapat dioperasi, atau bagi mereka yang berisiko reseksi atau yang fungsi organnya terpengaruh secara serius, terapi obat pra-operasi direkomendasikan sebelum operasi.
GIST asimtomatik dengan diameter maksimum ≤2 cm yang terletak di perut, setelah didiagnosis, harus dinilai dengan endoskopi ultrasound sesuai dengan presentasinya (faktor yang merugikan adalah batas yang tidak teratur, ulserasi, ekogenisitas yang kuat dan heterogenitas). Jika dikombinasikan dengan faktor yang merugikan, reseksi harus dipertimbangkan; jika tidak ada faktor yang merugikan, endoskopi ultrasound dapat ditinjau secara berkala. GIST yang terletak di rektum lebih disukai untuk reseksi bedah karena keganasan yang lebih tinggi dan kesulitan yang meningkat dalam mempertahankan fungsi anal begitu tumor telah meningkat ukurannya.
(iii) GIST yang kambuh atau metastatik diperlakukan secara berbeda dalam kategori berikut ini.
Tanpa pengobatan obat yang ditargetkan secara molekuler, tetapi diperkirakan reseksi lengkap dapat dicapai dan risiko pembedahan tidak signifikan, reseksi bedah yang dikombinasikan dengan pengobatan obat dapat dipertimbangkan.
Untuk GIST rekuren atau metastasis dengan terapi obat yang efektif dan tumor yang stabil, reseksi bedah direkomendasikan jika semua lesi metastasis rekuren diperkirakan dapat direseksi.
Untuk GIST metastasis berulang yang progresif secara lokal, reseksi bedah dapat dipertimbangkan pada pasien yang dipilih dengan cermat dalam kondisi sistemik yang baik, mengingat bahwa kontrol keseluruhan memuaskan dengan agen yang ditargetkan secara molekuler dan hanya satu atau beberapa lesi yang telah berkembang. Reseksi intraoperatif lesi progresif dan pengangkatan sebanyak mungkin metastasis melengkapi prosedur pengurangan tumor yang lebih memuaskan.
GIST metastatik berulang yang telah berkembang secara ekstensif di bawah terapi obat bertarget molekuler pada prinsipnya tidak dipertimbangkan untuk perawatan bedah.
Pembedahan pengurangan tumor paliatif terbatas pada kasus di mana pasien dapat mentoleransi pembedahan dan di mana pembedahan diharapkan dapat meningkatkan kualitas hidup pasien.
(iv) Indikasi untuk pembedahan darurat: Pembedahan darurat diperlukan pada kasus GIST yang menyebabkan obstruksi usus total, perforasi saluran pencernaan, perdarahan saluran pencernaan di mana pengobatan konservatif telah gagal, dan pecahnya tumor secara spontan yang menyebabkan perdarahan abdomen.
(III) Prinsip-prinsip pembedahan GIST
3.1 Prinsip-prinsip pembedahan
(1) Tujuan pembedahan adalah untuk mencapai reseksi R0 sejauh mungkin. Jika operasi awal hanya untuk reseksi R1, operasi kedua dapat dipertimbangkan jika kesulitan operasi ulang diperkirakan rendah dan risikonya dapat dikelola tanpa menyebabkan kerusakan pada organ fungsional utama. Metastasis kelenjar getah bening jarang terjadi pada GIST dan debulking rutin biasanya tidak diperlukan kecuali ada bukti yang jelas dari metastasis kelenjar getah bening.
(2) Tumor pecah dan pendarahan: Salah satu penyebabnya adalah pendarahan spontan yang jarang terjadi, dan penyebab lainnya adalah sentuhan yang tidak tepat pada tumor selama pembedahan, sehingga menyebabkan tumor pecah dan pendarahan; oleh karena itu, eksplorasi intraoperatif harus dilakukan dengan hati-hati dan lembut.
Margin insisional positif pasca operasi: Saat ini, para sarjana dalam dan luar negeri cenderung melakukan terapi obat yang ditargetkan secara molekuler.
3.2 Pembedahan laparoskopi
Pembedahan laparoskopi rentan menyebabkan tumor pecah dan menyebabkan implantasi abdomen, sehingga tidak direkomendasikan untuk aplikasi rutin. Ini sebagian besar digunakan untuk pengobatan GIST lambung dan tidak dianjurkan untuk pengobatan GIST di tempat lain. Tergantung pada lokasi dan ukurannya, reseksi laparoskopi dapat dipertimbangkan oleh pusat-pusat yang berpengalaman. “Kantong pengambilan” intraoperatif harus digunakan, dengan perhatian khusus untuk menghindari pecahnya dan penyebaran tumor.
3.6 Pembedahan GIST Ekstra-Gastrointestinal (Slides17)
Intervensi bedah tetap menjadi pengobatan pilihan. Ketelitian perawatan bedah berkaitan erat dengan prognosis penyakit, dan reseksi lengkap seluruh lesi direkomendasikan. Pada sebagian pasien, tumor mungkin melekat secara ekstensif atau disebarluaskan ke jaringan di sekitarnya, dan kadang-kadang biopsi atau pembedahan paliatif dapat digunakan untuk mencapai diagnosis definitif atau menghilangkan gejala dengan pengurangan tumor.
3.7 Prinsip-prinsip pengobatan endoskopi GIST
Karena asal submukosa GIST dan variasi pola pertumbuhan, reseksi endoskopi tidak direkomendasikan secara rutin karena sulit untuk melakukan reseksi radikal dan memiliki komplikasi yang tinggi.
Prinsip-prinsip terapi obat bertarget molekuler
1. Perawatan pra-operasi GIST
1.1 Arti perawatan pra-operasi
Signifikansi utama pengobatan pra operasi [13,17,18]: mengurangi volume tumor dan stadium klinis; mempersempit ruang lingkup pembedahan, menghindari reseksi organ gabungan yang tidak perlu, mengurangi risiko pembedahan, sekaligus meningkatkan kemungkinan reseksi radikal; untuk tumor di tempat khusus, melindungi struktur dan fungsi organ penting; untuk pasien dengan tumor besar dan risiko ruptur dan perdarahan intraoperatif yang lebih besar, dapat mengurangi kemungkinan diseminasi medis. Untuk pasien dengan tumor besar dan risiko tinggi pecah dan perdarahan intraoperatif, kemungkinan penyebaran medis dapat dikurangi.
1.2 Indikasi untuk perawatan pra-operasi[13,17,18]
(i) Estimasi kesulitan pra-operasi dalam mencapai reseksi R0;
Tumor berukuran besar (>10cm), yang rentan terhadap perdarahan dan pecah selama operasi dan dapat menyebabkan penyebaran medis;
Tumor di tempat khusus (misalnya persimpangan gastroesophageal, duodenum, rektum rendah, dll.), pembedahan dapat dengan mudah merusak fungsi organ penting;
(iv) Tumor yang dapat direseksi tetapi diperkirakan memiliki risiko bedah yang tinggi, dengan tingkat kekambuhan dan mortalitas pascaoperasi yang tinggi;
Diperkirakan diperlukan reseksi gabungan multi-organ.
1.3 Durasi pengobatan pra-operasi, dosis pengobatan dan waktu pembedahan
Selama pengobatan, efek pengobatan harus dievaluasi secara teratur (setiap 3 bulan), dengan menggunakan kriteria Choi [19] atau mengacu pada kriteria RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) yang direkomendasikan. Untuk durasi pengobatan praoperasi, umumnya dianggap tepat untuk memberikan pengobatan praoperasi imatinib selama sekitar 6 bulan. Perpanjangan pengobatan pra-operasi yang berlebihan dapat menyebabkan resistensi obat sekunder.
Untuk pengobatan pra-operasi, pengujian genetik direkomendasikan dan dosis awal imatinib harus ditentukan berdasarkan hasil tes genetik. Bagi pasien dengan perkembangan tumor, penilaian penyakit yang komprehensif harus dilakukan. Bagi mereka yang masih dapat dioperasi (dengan kemungkinan reseksi lengkap lesi), obat harus segera dihentikan dan intervensi bedah dini harus dilakukan; bagi mereka yang tidak dapat dioperasi, terapi lini kedua dapat digunakan seperti pada pasien dengan kekambuhan/metastasis.
1.4 Waktu penghentian obat pra-operasi dan waktu perawatan pasca-operasi
Dianjurkan untuk menghentikan pengobatan selama sekitar 1 minggu sebelum pembedahan, dan pembedahan dapat dipertimbangkan apabila kondisi dasar pasien memenuhi persyaratan. Setelah pembedahan, pada prinsipnya, terapi obat pasca-operasi harus diberikan segera setelah pasien pulih fungsi gastrointestinalnya dan mampu mentoleransi terapi obat. Bagi mereka yang memiliki reseksi R0, durasi pemeliharaan obat pasca operasi dapat ditentukan dengan mengacu pada kriteria untuk terapi ajuvan, dengan menggunakan penilaian risiko kekambuhan sebelum terapi obat; untuk pasien dengan reseksi paliatif atau metastasis atau kekambuhan (baik reseksi R0 tercapai atau tidak), perawatan pasca operasi serupa dengan pasien dengan GIST yang tidak dioperasi yang berulang/metastasis.
2. Terapi ajuvan setelah GIST
2.1 Indikasi untuk terapi ajuvan
Pasien dengan risiko kekambuhan sedang hingga tinggi saat ini direkomendasikan sebagai kelompok indikasi untuk terapi ajuvan. Manfaat terapi ajuvan bervariasi berdasarkan jenis mutasi. Pasien dengan mutasi c-kit ekson 11 dan PDGFRA non-D842V dapat memperoleh manfaat dari terapi ajuvan; sementara itu, apakah mutasi c-kit ekson 9 dan GIST tipe liar dapat memperoleh manfaat dari terapi ajuvan perlu diteliti lebih lanjut. Pasien dengan GIST mutasi PDGFRA D842V tidak mendapatkan manfaat dari terapi ajuvan.
2.2 Dosis dan durasi terapi adjuvan
Dosis terapi ajuvan yang direkomendasikan dengan imatinib adalah 400 mg/d. Durasi pengobatan harus minimal 1 tahun untuk pasien berisiko menengah dan minimal 3 tahun untuk pasien berisiko tinggi, dan terapi ajuvan yang diperpanjang dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan ruptur tumor.
3. Pengobatan GIST metastatik berulang/tidak dapat direseksi
3.1 Pengobatan lini pertama dengan imatinib
Imatinib adalah pengobatan lini pertama untuk GIST metastatik berulang/tidak dapat direseksi, dan dosis awal yang direkomendasikan adalah 400 mg/d [25]. Jika terapi imatinib efektif, terapi ini harus dilanjutkan sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi.
Reaksi merugikan yang umum terhadap imatinib termasuk oedema, reaksi gastrointestinal, leukopenia, anemia, ruam, kram otot dan diare [25,27]; sebagian besar reaksi yang merugikan ringan sampai sedang dan membaik dengan terapi suportif simtomatik.
3.2 Pilihan pengobatan setelah kegagalan dosis standar imatinib
Jika perkembangan tumor terjadi selama pengobatan imatinib, langkah pertama yang harus dilakukan adalah mengkonfirmasi apakah pasien mematuhi saran medis, yaitu mematuhi obat dengan dosis yang benar; setelah mengecualikan faktor kepatuhan pasien, prinsip-prinsip berikut harus diikuti
3.2.1 Perkembangan terbatas
Perkembangan terbatas didefinisikan sebagai perkembangan beberapa lesi selama pengobatan imatinib, sementara yang lain tetap stabil atau bahkan dalam remisi parsial.
Dalam kasus GIST dengan perkembangan terbatas, pembedahan direkomendasikan jika reseksi lengkap dari lesi yang berkembang secara fokal dapat dicapai, setelah itu dosis awal imatinib dapat dilanjutkan atau dosis dapat ditingkatkan; jika reseksi lengkap tidak dapat diperoleh, pengobatan selanjutnya harus mengikuti prinsip-prinsip untuk pengelolaan perkembangan GIST yang meluas; pembedahan tidak dianjurkan dalam kasus perkembangan GIST yang meluas.
Untuk beberapa pasien dengan metastasis hati dari GIST yang tidak dapat menjalani pembedahan, embolisasi arteri dan terapi ablasi frekuensi radio juga dapat dipertimbangkan sebagai modalitas pengobatan adjuvan [28, 29]; sementara pasien dengan perkembangan fokal yang tidak cocok untuk pengobatan lokal dapat diobati dengan peningkatan dosis imatinib atau diberikan sunitinib.
3.2.2 Perkembangan yang meluas
Bagi mereka yang mengalami perkembangan yang luas setelah pengobatan imatinib dosis standar, dianjurkan untuk memberikan peningkatan dosis imatinib atau beralih ke pengobatan sunitinib.
Peningkatan dosis Imatinib: peningkatan dosis prioritas yang direkomendasikan untuk pasien GIST nasional adalah 600 mg/d, dengan mempertimbangkan masalah tolerabilitas.
Pengobatan Sunitinib: 37,5mg/d kontinu vs 50mg/d (4/2) rejimen keduanya tersedia sebagai pilihan. Meskipun kurangnya kontrol acak, penelitian telah mengkonfirmasi bahwa sunitinib 37,5mg/d mungkin memiliki kemanjuran yang lebih baik dan tolerabilitas yang lebih baik. Efek samping umum sunitinib adalah anemia, granulositopenia, trombositopenia, sindrom tangan-kaki, hipertensi, mukositis oral dan hipotiroidisme, yang semuanya dapat diatasi dengan pengobatan simtomatik.
3.3 Pengobatan setelah kegagalan pengobatan dengan Imatinib dan Sunitinib
Pasien dengan GIST yang telah mengalami kemajuan pada terapi imatinib dan sunitinib direkomendasikan untuk berpartisipasi dalam studi klinis dengan obat baru atau untuk mempertimbangkan pemberian terapi pemeliharaan dengan obat yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik pada terapi sebelumnya; regorafenib telah menunjukkan aktivitas antitumor lebih lanjut pada GIST yang telah gagal pada imatinib dan sunitinib dan dapat dipilih sebagai terapi lini ketiga, tetapi regorafenib belum digunakan dalam terapi lini ketiga. Tiongkok kurang memiliki pengalaman yang memadai dalam penerapannya.
4. Korelasi antara mutasi gen c-kit/PDGFRA dan kemanjuran terapi yang ditargetkan secara molekuler
Jenis mutasi c-kit/PDGFRA secara umum dianggap memprediksi efikasi imatinib, dengan mutasi c-kit ekson 11 memiliki efikasi terbaik; mutasi PDGFRA D842V dan D846V mungkin resisten primer terhadap pengobatan imatinib dan sunitinib. Manfaat kelangsungan hidup sunitinib dalam pengobatan lini kedua pasien dengan mutasi c-kit ekson 9 primer dan GIST tipe liar lebih unggul daripada pasien dengan mutasi c-kit ekson 11; kemanjuran mengobati pasien dengan mutasi c-kit ekson 13 dan 14 sekunder lebih unggul daripada mutasi c-kit ekson 17 dan 18 sekunder.
5. Pemantauan kadar darah
Jika tersedia, kadar darah imatinib direkomendasikan untuk pasien berikut ini.
(i) Pasien yang mengalami kemajuan pada pengobatan lini pertama dengan imatinib 400 mg;
Pasien dengan reaksi obat yang merugikan yang parah;
(iii) Pasien yang tidak meminum obat dengan dosis teratur seperti yang diresepkan oleh dokter mereka.
Pasien GIST dengan konsentrasi imatinib plasma di bawah 1100ng/ml akan mengalami penurunan efikasi klinis dan perkembangan penyakit yang cepat.
6. Penilaian kemanjuran obat
6.1 Definisi resistensi obat primer dan sekunder
Resistensi primer didefinisikan sebagai permulaan perkembangan tumor dalam waktu 6 bulan setelah pengobatan lini pertama dengan imatinib.
Resistensi sekunder didefinisikan sebagai munculnya kembali perkembangan tumor dengan pengobatan yang berkepanjangan setelah pengobatan awal dengan imatinib atau sunitinib telah mencapai remisi atau stabilisasi tumor.
6.2 Kriteria penilaian efikasi Choi yang dimodifikasi
Kriteria RECIST, standar yang sebelumnya digunakan untuk mengevaluasi kemanjuran obat sitotoksik, hanya memperhitungkan perubahan volumetrik dan memiliki kekurangan yang jelas. Choi dkk. mengusulkan kriteria baru (Tabel 2) yang menggabungkan nilai Hu untuk diameter panjang dan CT [19], dan beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kemampuan evaluasi kemanjurannya lebih baik daripada kriteria RECIST. Konsensus ini menunjukkan bahwa untuk tumor yang tidak berkurang ukurannya secara signifikan atau bahkan bertambah besar pada tahap awal pengobatan, pengukuran tambahan nilai Hu CT harus dilakukan dan dievaluasi sesuai dengan kriteria Choi.
Tabel 2 Kriteria evaluasi efikasi Choi untuk terapi bertarget GIST
Khasiat
Definisi
CR
Hilangnya lesi secara total, tidak ada lesi baru
HUMAS
≥10% pengurangan panjang tumor dan/atau ≥15% pengurangan kepadatan tumor (Hu) yang diukur dengan CT;
Tidak ada lesi baru; tidak ada perkembangan signifikan dari lesi yang tidak dapat diukur
SD
Tidak ada kriteria CR, PR atau PD; tidak ada gejala yang memburuk akibat perkembangan tumor
PD
≥10% peningkatan panjang tumor dan perubahan densitas yang tidak memenuhi kriteria PR;
Lesi baru; nodul intratumoural baru atau peningkatan ukuran nodul intratumoural yang sudah ada
6.3 CT scan dan spesifikasi pengukuran
Pemindaian harus mencakup seluruh daerah perut dan panggul; ketebalan lapisan harus ≤5 mm; diameter tumor maksimum harus diukur pada gambar aksial; selama fase vena yang disempurnakan, nilai CT keseluruhan (Hu) tumor harus diperoleh pada tingkat tumor terbesar menggunakan penelusuran tepi lengkung; nilai CT rata-rata lesi harus dilaporkan bila kondisi memungkinkan.
6.4 Penerapan PET-CT
Pemindaian PET-CT saat ini merupakan alat yang sensitif untuk menilai kemanjuran obat yang ditargetkan secara molekuler dalam pengobatan GIST, tetapi mesin ini tidak tersedia secara luas, mahal, dan belum tertulis dengan jelas ke dalam pedoman dan tidak direkomendasikan secara rutin untuk saat ini.
6.5 Penerapan MRI
Magnetic resonance diffusion-weighted imaging (DW-MRI) dapat menjadi modalitas pencitraan lain, selain PET-CT, yang dapat memberikan indikator kuantitatif fungsi, tetapi signifikansi klinisnya yang tepat perlu dikonfirmasi lebih lanjut.
7. Prinsip-prinsip tindak lanjut
7.1 Pasien yang ditindaklanjuti setelah pembedahan
Situs metastasis yang paling umum setelah pembedahan GIST adalah peritoneum dan hati, sehingga pemindaian CT atau MRI abdomen dan panggul yang ditingkatkan direkomendasikan sebagai tindak lanjut rutin.
(i) Untuk pasien risiko menengah dan tinggi, CT atau MRI harus dilakukan setiap 3 bulan selama 3 tahun dan kemudian setiap 6 bulan hingga 5 tahun;
(ii) Untuk pasien berisiko rendah, CT atau MRI harus dilakukan setiap 6 bulan selama 5 tahun;
(iii) Karena insidensi metastasis paru dan tulang yang relatif rendah, maka dianjurkan untuk melakukan rontgen dada paling sedikit 1 kali per tahun, dan pemindaian tulang ECT dianjurkan jika ada gejala yang terkait.
7.2 Pasien dengan metastasis yang berulang/tidak dapat direseksi atau pengobatan pra-operasi
(i) CT atau MRI yang disempurnakan harus dilakukan sebelum pengobatan sebagai penilaian dasar dan efikasi;
Setelah memulai pengobatan, kunjungan tindak lanjut harus dilakukan setidaknya setiap 3 bulan untuk meninjau CT atau MRI yang ditingkatkan; jika keputusan pengobatan terlibat, frekuensi kunjungan tindak lanjut dapat ditingkatkan dengan tepat;
(iii) Pemantauan yang ketat selama periode awal pengobatan (3 bulan pertama) sangat penting, dan pemindaian PET-CT dapat dilakukan jika perlu untuk mengonfirmasi respons tumor terhadap pengobatan.