Leukemia adalah keganasan sistem hematopoietik dengan tingkat kematian yang sangat tinggi. Pengobatan utama saat ini adalah kemoterapi dengan obat sitotoksik yang dikombinasikan dengan transplantasi sel punca hematopoietik, yang telah meningkatkan kelangsungan hidup beberapa pasien, tetapi sebagian besar pasien masih berisiko kambuh dan refraktori terhadap pengobatan, dengan efek samping seperti infeksi berat dan perdarahan yang menyertai hampir setiap pengobatan kemoterapi.
Terapi bertarget, adalah bentuk pengobatan yang menargetkan situs onkogenik yang terdefinisi dengan baik (situs ini bisa berupa molekul protein di dalam sel tumor atau fragmen gen) pada tingkat seluler atau molekuler. Berikut ini adalah jenis utama terapi target untuk leukemia pada tahap ini.
Obat-obatan yang menargetkan mutasi gen
Penghambat FLT-3
FLT-3 memainkan peran kunci dalam hematopoiesis. Pasien dengan leukemia myeloblastic akut (AML) memiliki tingkat mutasi FLT-3 yang tinggi dan diklasifikasikan ke dalam dua jenis, ITD dan TKD, dengan jenis ITD memiliki prognosis yang buruk.
Obat-obatan yang menargetkan FLT3-ITD meliputi
midostaurin (midostaurin): penghambat oral multi-target FLT3-ITD yang tidak berpengaruh pada mutasi gen FLT3-TKD.
Sorafenib: disetujui FDA untuk pengobatan karsinoma sel ginjal metastatik dan karsinoma hepatoselular stadium lanjut, juga menghambat FLT3-ITD, VEGFR, KIT dan RETr9.
Quizartinib: agen penargetan FLT3-ITD generasi II dengan selektivitas dan afinitas yang lebih tinggi untuk FLT3.
Penghambat mutasi gen dehidrogenase isositrat
Gen Isocitrate dehydrogenase (IDH) adalah keluarga enzim yang sangat penting untuk metabolisme sel normal.
Ivosidenib (AG-120) adalah penghambat mutasi IDHl dan Enasidenib (AG221) dapat menginduksi diferensiasi pada sel leukemia dengan mutasi IDH2. Kelas obat ini dapat ditoleransi dengan baik dan efektif dalam kombinasi dengan agen kemoterapi dalam pengobatan pasien AML.
Terapi yang ditargetkan untuk jalur pensinyalan JAK-STAT
Ruxolitinib, inhibitor kinase molekul kecil JAK1/JAK2, juga efektif pada pasien leukemia dengan mutasi JAK2-V617F.
Obat-obatan yang menargetkan gen fusi
Pasien dengan leukemia myeloid kronis atau leukemia limfoblastik akut kromosom Philadelphia (Ph) -positif dengan gen fusi BCR-ABL dapat diobati secara oral dengan penghambat tirosin kinase, termasuk imatinib, dasatinib dan nilotinib, yang secara signifikan dapat meningkatkan tingkat remisi dan kelangsungan hidup jangka panjang.
Obat baru bertarget molekul kecil
Antagonis limfositoma B 2 (BCL2): Keluarga BCL2 adalah protein anti-apoptosis utama. venetoclax adalah antagonis BCL2 utama yang sangat selektif dalam penggunaan klinis dan sedang dalam uji klinis fase III dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk AML.
Terapi bertarget yang dimediasi reseptor sitokin: misalnya DAB486-IL-2 yang disetujui FDA untuk pengobatan IL-2R pada keganasan hematologi refrakter lanjut.
Inhibitor molekul pengatur epigenetik
Sebagian besar mutasi terkait AML memengaruhi faktor transkripsi hilir atau elemen regulasi epigenetik yang penting. Enzim pengubah epigenetik dapat menjadi target terapi potensial dalam AML refraktori karena struktur dan subunit katalitiknya yang dilestarikan.
Penghambat enzim metilasi: Banyak onkogen pada pasien leukemia yang sangat termetilasi dan tidak aktif. Decitabine, yang menargetkan DNA methylesterases, dan azacitidine, yang menargetkan DNA/RNA, keduanya efektif dalam meningkatkan median survival.
Inhibitor protein penghambat protein pemblokiran seperti pembungkam telomer (inhibitor DOT1L): EPZ-5676 adalah inhibitor metiltransferase histone DOT1L yang sangat ditargetkan, yang 37.000 kali lipat lebih selektif daripada metiltransferase lainnya dan telah memasuki uji klinis.
Histone deacetylase inhibitor (HDACs inhibitor): HDAC inhibitor dapat menyebabkan penghentian siklus, penghambatan pertumbuhan atau apoptosis pada sel leukemia. Baik Vorinostat, yang dikembangkan di luar negeri, maupun cetapenem, yang dikembangkan sendiri di Tiongkok, telah menunjukkan beberapa kemanjuran pada pasien leukemia.
Terapi yang ditargetkan kekebalan tubuh
Gituzumab ozomicin (GO): adalah analog antibodi anti-CD33 yang dibuat menggunakan penyisipan DNA dari antibiotik karbamisin sebagai muatan. GO digunakan terutama untuk pengobatan AML dewasa CD 33+ yang baru didiagnosis dan untuk pengobatan AML CD33+ yang kambuh/refrakter pada orang dewasa dan anak-anak berusia 2 tahun ke atas. GO dapat digunakan dalam kombinasi dengan eritromisin dan sitarabin untuk pengobatan AML dewasa yang baru didiagnosis, atau sebagai agen tunggal untuk pengobatan AML dewasa dan pediatrik primer.
SGN-CD33A: obat gabungan yang menargetkan antibodi monoklonal CD33 yang menginduksi kematian sel dengan cara menghubungkan silang DNA dan menghalangi pembelahan sel, digunakan dalam uji klinis yang berkaitan dengan leukemia.
Terapi CAR-T
Dalam beberapa tahun terakhir, strategi terapi sel-T telah membuat kemajuan besar dalam pengobatan leukemia limfoblastik akut, dan munculnya CAR-T telah memungkinkan penyembuhan leukemia, tetapi pada saat yang sama sejumlah efek samping yang terjadi selama pengobatan telah muncul, terutama termasuk toksisitas target / de-tumor, sindrom pelepasan sitokin dan mutasi gen.
Dengan perkembangan imunologi, sitogenetika, genetika molekuler, dan biologi molekuler, penelitian tentang terapi yang ditargetkan untuk leukemia cukup menjanjikan dan obat baru bermunculan dengan berbagai kemanjuran pada populasi yang berbeda. Penggunaan rasional obat-obat target yang disebutkan di atas, diharapkan dapat menghasilkan terobosan baru dan pengobatan individual dan lebih tepat.