Satu dekade dalam tinjauan – menelusuri patogenesis penyakit gangguan gerak Sejak tahun 2005, telah terjadi kemajuan substansial dalam pemahaman kita mengenai patofisiologi dan riwayat alami penyakit gangguan gerak, seperti penyakit Parkinson dan penyakit Huntington. Namun, pengobatan yang dapat memodifikasi penyakit masih sangat sulit dipahami, dan akibatnya, pengobatan gangguan ini masih didominasi oleh pengobatan gejala. Dalam beberapa dekade terakhir, semakin banyak gangguan gangguan gerak yang diakui sebagai subspesialisasi, yang telah berkontribusi pada pengembangan diagnosis klinis dan manajemen penyakit Parkinson (PD), penyakit Huntington (HD), distonia, tics dan tremor. Pembentukan organisasi penelitian kolaboratif multinasional, seperti Parkinson’s Study Group dan Huntington Study Group, semakin meningkatkan kesadaran akan penyakit ini dan memfasilitasi perluasan penelitian. Meskipun ada pemahaman yang lebih baik mengenai patofisiologi, etiologi dan evolusi penyakit-penyakit ini, pilihan pengobatannya masih didominasi oleh pengobatan gejala. Faktor kekebalan tubuh berkontribusi pada gangguan gerakan paroksismal dan non-paroksismal Penyakit Parkinson adalah salah satu gangguan neurodegeneratif terkait usia yang paling umum, dengan prevalensi 1 dari 100 orang di atas usia 55 tahun. Diagnosis klinis masih didasarkan pada gejala motorik yang dikenali dan kriteria diagnostik serta pengecualian yang ditentukan [1]. Telah diketahui selama dekade terakhir bahwa pembentukan vesikula Lewy di dalam neuron dan pengendapan alfa-sinuklein telah memprediksi timbulnya gejala motorik beberapa dekade yang lalu. Perubahan patologis dapat ditemukan pada nukleus penciuman anterior, saraf glosofaring, nukleus motorik dorsal saraf vagus, dan saraf gastrointestinal pada fase pra-gejala PD. Perubahan patologis ini kemudian meluas ke nukleus batang otak bagian bawah dan kemudian ke substansia nigra. Dengan demikian, gangguan penciuman, kecemasan, depresi, gangguan perilaku tidur REM dan konstipasi telah diidentifikasi sebagai gejala prodromal PD, dengan adanya gejala motorik yang mengindikasikan masuknya ke tahap tengah penyakit (tahap Braak) [2]. Studi PRIAMO [3] mencatat bahwa NMS terdapat pada lebih dari 98% pasien PD dan jumlah serta tingkat keparahan gejala meningkat seiring dengan durasi penyakit. Disfungsi otonom (konstipasi, urgensi kemih dan hipotensi postural), gangguan tidur dan nyeri perlu dikenali dengan cepat karena banyak dari gejala-gejala ini dapat diobati. Sekitar 50% pasien dengan PD datang dengan sikap apatis, kelelahan, depresi dan/atau kecemasan [4]; sebagian besar pasien pada tahap selanjutnya datang dengan disfungsi kognitif dan demensia. Pengembangan gejala motorik yang tervalidasi dan skor penilaian NMS telah meningkatkan pemantauan gejala. Namun, masih belum ada biomarker yang dapat diandalkan yang dapat secara akurat menilai perkembangan penyakit pada PD. Meskipun deskripsi PD sudah ada sejak 5000 tahun yang lalu, penyebab pasti penyakit ini masih belum diketahui. Berbagai faktor lingkungan, termasuk cedera otak traumatis, paparan pestisida, asupan kopi, dan berkurangnya kebiasaan merokok, diduga terkait dengan peningkatan risiko pengembangan PD. Namun, dalam dekade terakhir, peran faktor genetik telah menjadi semakin jelas, bahkan dalam kasus-kasus sporadis [5]. Lebih dari 10 mutasi genetik autosomal resesif dan 5 mutasi genetik autosomal dominan memainkan peran penting pada setidaknya 10% dari garis keluarga [5]. Studi seluruh gen dan genom serta studi silsilah keluarga yang dirancang dengan baik telah menghasilkan peningkatan progresif dalam jumlah lokus kerentanan genetik yang teridentifikasi. Temuan-temuan ini telah memberikan wawasan yang berharga ke dalam eksplorasi patogenesis PD, termasuk jalur molekuler umum yang terlibat dalam kesalahan pelipatan dan agregasi protein; selain memfasilitasi pembentukan model hewan baru [5]. Sejak 1978, berbagai penelitian telah dilakukan pada terapi pelindung saraf atau modifikasi penyakit untuk memperlambat perkembangan penyakit PD. salah satu penelitian terbesar dan terbaru yang diterbitkan pada tahun 2015 adalah studi NET-PD, uji coba terapi kreatin yang didanai oleh NIH, yang mendaftarkan 1.741 pasien [6]. Seperti uji coba pengobatan modifikasi penyakit PD sebelumnya, uji coba NET-PD tidak berhasil, mungkin karena patologi kelompok studi telah berkembang hingga tidak ada manfaatnya. Intervensi untuk individu yang berisiko terkena PD dapat mengarah pada peningkatan strategi pengobatan modifikasi penyakit di masa depan. Wawasan baru tentang aspek pra-gejala dan gejala awal PD dan HD HD adalah gangguan neurodegeneratif yang dominan autosomal, progresif secara perlahan-lahan, yang ditandai dengan korea dan perubahan kognitif kejiwaan. Tidak seperti PD, penyakit ini memiliki etiologi yang jelas dan disebabkan oleh peningkatan pengulangan trinukleotida CAG dari gen HTT pada kromosom 4. Pasien yang khas memiliki onset paruh baya, tetapi usia onset dapat berkisar dari anak usia dini hingga usia lanjut dan ditentukan oleh jumlah pengulangan trinukleotida, seperti halnya laju perkembangan penyakit. Seperti halnya PD, perubahan patologis muncul pada periode pra-gejala dan deposit protein Huntington yang abnormal pada neuron telah ditemukan di otak janin. Tujuan dari studi TRACK-HD multinasional adalah untuk mengklarifikasi riwayat alami HD pra-gejala dan gejala awal, dengan data yang dikumpulkan selama 36 bulan dan hasilnya dipublikasikan pada tahun 2013 [7]. Identifikasi pembawa HTT tanpa gejala memungkinkan para peneliti untuk melakukan pengamatan jangka panjang dan dengan demikian secara obyektif mengidentifikasi biomarker timbulnya penyakit, perkembangan dan perkembangan. gambar dinamis pasien dalam studi TRACK-HD beberapa tahun sebelum timbulnya gejala dapat menunjukkan atrofi area ganglia basal, korteks dan materi putih, serta hilangnya hubungan struktural antara ganglia basal dan materi abu-abu. Protein terkait penyakit yang diidentifikasi dalam cairan serebrospinal dapat digunakan sebagai penanda perkembangan penyakit, yang memfasilitasi pengembangan terapi modifikasi penyakit. Perkembangan dalam terapi gen meliputi pembungkaman gen mutan HTT dan aktivitas mRNA, teknik yang melibatkan protein jari seng, oligonukleotida antisense, dan gangguan mRNA, yang telah terbukti efektif pada model hewan, dan perawatan modifikasi penyakit mungkin akan berhasil dalam waktu dekat [8]. Genotipe telah meningkatkan pengetikan penyakit dan pemahaman tentang heterogenitas genetik dan fenotipik relatif terhadap gangguan hiperaktif lainnya. Sebagai contoh, mutasi pada gen SLC2A1 menyebabkan sindrom defisiensi GLUT1, yang dapat menyebabkan tardive paroksismal, sindrom keterlambatan perkembangan klasik, dan kejang-kejang [9]. Pengulangan trinukleotida yang terkait dengan ataksia serebelar tulang belakang tipe 2 dapat menyebabkan ataksia, sindrom Parkinson yang responsif terhadap levodopa, atau sklerosis lateral amyotrophic. Beberapa faktor autoimun yang baru-baru ini diidentifikasi, seperti antibodi reseptor anti-N-metil-D aspartat, dapat menyebabkan gangguan gerakan paroksismal [2] dan non-paroksismal [10]. Singkatnya, diagnosis gangguan gerakan [3] telah meningkat dan berkembang selama dekade terakhir dengan identifikasi faktor genetik dan lingkungan, dan telah mengarah pada pengembangan lebih lanjut dari klasifikasi baru, skala penilaian dan biomarker untuk menilai perkembangan penyakit [4]. Secara khusus, wawasan baru tentang tahap pra-gejala dan gejala awal PD dan HD [5] telah memfasilitasi penemuan strategi intervensi dini untuk gangguan ini [6]. Model hewan telah menghasilkan pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi gangguan gerakan dan juga memungkinkan untuk mengembangkan pengobatan baru. Kami optimis bahwa kemajuan ini akan mengarah pada modifikasi penyakit dan hasil terapi yang lebih baik dalam waktu dekat [7].