Penyebab leukemia limfoblastik akut tidak jelas dan mungkin terkait dengan lingkungan dan genetika.
Diperkirakan bahwa penyebab leukemia limfoblastik akut mungkin terkait dengan faktor virus, radiasi pengion, faktor kimiawi dan faktor genetik. Radiasi pengion telah terbukti menyebabkan leukemia pada manusia, dan kejadian leukemia di daerah yang terpapar radiasi parah setelah bom atom Hiroshima dan Nagasaki di Jepang adalah 17-30 kali lebih tinggi daripada di daerah yang tidak terpapar radiasi.