Remaja dan dewasa muda dengan ALL (AYA) jarang terjadi, tetapi masalah klinis yang dihadapi sangat menantang dan bahkan bermasalah untuk menentukan rentang usia untuk kelompok pasien ini, yang saat ini secara umum diterima antara usia 15 dan 30 tahun. Misalnya, beberapa uji klinis ALL pediatrik saat ini memungkinkan orang dewasa muda di bawah usia 30 tahun untuk didaftarkan, dan bahkan lebih dari itu, beberapa uji klinis institusional dewasa, termasuk M.D. Anderson Oncology Centre (MDACC), termasuk pasien dengan ALL pada usia yang lebih tua, bahkan hingga usia 55 tahun sebagai “dewasa muda”, tergantung pada eksekutif yang menulis rencana studi.
I. Insiden leukemia limfoblastik akut pada remaja dan dewasa muda
Statistik SEER untuk kejadian ALL pada orang dewasa muda adalah 1,6/100.000 di Amerika Serikat antara tahun 2001 dan 2005, antara usia 15 dan 29 tahun, terhitung sekitar 6% dari semua neoplasma agresif yang baru didiagnosis, dengan insiden ALL terendah pada pasien berusia 15-29 tahun dan insiden leukemia lain yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok usia yang lebih tinggi. Di Amerika Serikat, angka absolut untuk pasien ALL yang baru didiagnosis antara usia 15 dan 29 tahun adalah sekitar 540 kasus.
II. Perawatan pasien remaja dan dewasa muda (AYA)
Dalam praktik klinis, kelompok pasien ini, terutama remaja yang lebih muda, dapat ditemukan baik dalam kelompok onkologi pediatrik atau dewasa, yang mengarah ke penelitian yang membandingkan hasil antara kedua kelompok, dengan banyak penelitian yang diterbitkan melaporkan hasil OS dan EFS yang lebih baik pada kelompok pediatrik daripada kelompok perawatan dewasa.
Tidak ada penelitian yang sebanding pada kelompok usia >21 tahun, dan toksisitas yang dilaporkan sejauh ini dengan rejimen pediatrik pada kelompok usia ini tampaknya dapat diterima, dengan beberapa penelitian yang menggunakan rejimen pediatrik pada kelompok dewasa menunjukkan toksisitas grade III-IV yang sangat sedikit. Di MDACC, 30 orang dewasa berusia >21 tahun menerima rejimen pediatrik, tidak termasuk toksisitas hematologi yang diharapkan, dan sekitar 20% mengalami efek samping tingkat III-IV dengan toksisitas yang dapat diterima dan dapat ditindaklanjuti. Peran rejimen pediatrik pada orang dewasa muda masih belum jelas dan membutuhkan lebih banyak waktu dan periode tindak lanjut yang lebih lama untuk memastikannya.
Banyak faktor berbeda yang ada dalam uji klinis dewasa dan pediatrik
(1) Keakraban dengan penyakit, pada pasien anak ALL adalah keganasan yang paling umum dan sebagian besar ahli onkologi pediatrik sangat akrab dengan merawat pasien-pasien ini, memberikan keuntungan terapeutik bagi ahli onkologi pediatrik, di sisi lain ALL tidak terlalu umum pada orang dewasa dan oleh karena itu ahli onkologi dewasa mungkin tidak fokus pada penyakit langka ini, yang sangat penting dalam ALL, di mana manajemen pasien dan pengobatan sangat kompleks.
(2) Pasien onkologi pediatrik biasanya dirawat di pusat-pusat medis yang baik, sebagian besar pasien leukemia dewasa dirawat di bangsal umum, ada penekanan yang kuat pada pengobatan berbasis protokol dalam aspek klinis leukemia pediatrik – uji coba ditinjau secara ketat dan orang dewasa muda berusia R21 tahun memasuki uji coba dengan buruk.
(3) Pasien anak memiliki pemantauan dan dukungan orang tua, pilihan tanpa syarat, kunjungan terjadwal ke dokter, pengobatan teratur dan rejimen dapat dengan mudah bertahan hingga 3 tahun.
(4) Akhirnya, pasien pediatrik memiliki biologi yang berbeda dari orang dewasa muda dengan ALL, misalnya, translokasi TEL-AML dan hiperdiploidi terjadi secara signifikan lebih jarang daripada pada kelompok pediatrik, sementara Ph + ALL, jumlah sel darah putih yang tinggi, dan sel T ALL terjadi lebih sering daripada pada kelompok pediatrik.
Pasien remaja dengan ALL di pusat-pusat leukemia pediatrik, memilih program yang efektif dan, di samping itu, dapat menerima program nasional yang sedang berlangsung, saat ini program Kelompok Onkologi Pediatrik, terbuka untuk pasien hingga usia 30 tahun, menurut pengobatan Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM), di mana hasil penelitian melaporkan: 81% pasien dengan respons cepat terhadap pengobatan mencapai 6 tahun EFS dan 89% mencapai kelangsungan hidup 6 tahun secara keseluruhan dengan perbedaan minimal antara kelompok usia, dengan respons cepat yang didefinisikan sebagai <25% sel primer setelah 7 hari pengobatan dan remisi lengkap morfologis pada hari ke-28 terapi induksi. Uji coba ini menggunakan VCR intensif, meninase dan metotreksat pada remaja atau faktor risiko tinggi lainnya untuk ALL (di MDACC Children's Clinical Centre jika keluarga tidak ingin berpartisipasi dalam program uji coba nasional), pilihan lain yang diketahui memiliki kemanjuran yang signifikan pada pasien remaja termasuk Dana Farber Cancer Institute (DFCI), program ALL risiko tinggi dan program pengobatan BFM menggunakan dosis tinggi. MTX, rejimen studi DFCI yang menggunakan pengobatan enzim menadione intensif pada kelompok usia 15-18 tahun, menggunakan 2 uji coba DFCI berturut-turut menunjukkan 78% EFS pada pasien-pasien ini, rejimen DFCI 95-01 yang menggunakan radioterapi kranial pada semua pasien berusia >15 tahun, dan rejimen Paediatric Tumor Group (PCG) 9404 pada remaja dengan T-ALL, juga menunjukkan efikasi yang signifikan. Uji coba ini, yang juga menggunakan menadione intensif dan metotreksat dosis tinggi, menariknya, mencapai kemanjuran yang serupa dengan uji coba klinis baru-baru ini pada pasien T-ALL remaja yang berisiko tinggi mengembangkan sel B ALL.
Pada kelompok klinis dewasa, remaja sering ditempatkan dalam rejimen ALL dewasa seperti hyper-CVAD, di mana rejimen bolak-balik hyper-CVAD menggunakan siklofosfamid, vinkristin, glukokortikoid, dan adriamisin yang difraksinasi bergantian dengan metotreksat dosis sedang dan sitarabin dosis tinggi, termasuk terapi intratekal, berdasarkan risiko penyakit SSP dan status pemeriksaan cairan serebrospinal lumbar pertama. Rejimen ini mencapai setidaknya 95% tingkat remisi lengkap; kecuali untuk invasi neurologis sumsum tulang belakang, tanpa radioterapi serebrospinal, dengan tingkat kekambuhan SSP <5% dan EFS 5 tahun hip-CVAD yang dipublikasikan sebesar 38% (termasuk semua pasien), tingkat remisi lengkap yang serupa dicapai dengan pengobatan intensif ALL, menggunakan antrasiklin dosis yang relatif tinggi, dan Ara-c dan methotrexate dosis tinggi. Durasi pengobatan relatif singkat dibandingkan dengan rejimen pediatrik, tanpa memperpanjang masa pemeliharaan, dan Pre-B-ALL yang diobati dengan rejimen ini memiliki EFS 5 tahun sekitar 52% pada semua pasien, dengan kemanjuran seperti itu tidak tercapai pada pasien dengan leukosit tinggi atau penataan ulang gen MLL, dan studi Oncology and Leukaemia Group (CALGB) terhadap 8811 kasus menunjukkan EFS 5 tahun sebesar 69% pada Pre-B-ALL <30 tahun. Namun, hasil dari kelompok studi ECOG yang lebih besar tidak menggembirakan, dan dalam uji coba ini termasuk kemoterapi induksi kombinasi 4-obat. Segera setelah induksi fase 2 menggunakan siklofosfamid dan sitarabin, pengobatan awal ini sangat mirip dengan rejimen ALL pediatrik, sementara pengobatan selanjutnya berbeda dari rejimen pediatrik menggunakan dosis sedang, dengan tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun sebesar 44% pada pasien berusia 15 hingga 19 tahun yang dirawat di kelompok uji coba ECOG, dan menariknya, pada pasien berusia 20 hingga 29 tahun OS serupa dengan kelompok remaja dengan OS sebesar 45%. III. Pengobatan khusus penyakit Strategi pengobatan ALL dewasa memasuki fase yang cepat dan sedang dicoba untuk subtipe yang berbeda. Ex-B-ALL yang mengekspresikan CD20, pasien dewasa yang diobati dengan antibodi monoklonal anti-CD20 merovar plus hyper-CVAD meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit (62% vs 28%) pada pasien berusia <30 tahun dibandingkan dengan hasil studi retrospektif non-T-CD20 + ALL. Namun, tidak ada peningkatan yang signifikan secara statistik pada OS dan DFS pada pasien pada usia yang lebih tinggi, sehingga penambahan antibodi monoklonal anti-CD20 untuk kemoterapi standar pada ALL yang timbul pada remaja dan dewasa muda mungkin merupakan pilihan yang menarik dan lebih banyak kasus perlu diakumulasikan. Banyak kelompok dewasa untuk ph+-ALL, saat ini menggunakan penambahan TKIS lisin kinase bersamaan dengan kemoterapi. Penelitian orang dewasa telah menunjukkan bahwa imatinib dapat ditambahkan pada saat kemoterapi jika kromosom ph terdeteksi dan dapat ditoleransi dengan baik. Dalam studi tindak lanjut jangka panjang dari sekelompok ph+-ALL dengan usia rata-rata 51 tahun (17-84 tahun) menggunakan hiper-CVAD dalam kombinasi dengan imatinib, 93% pasien mencapai remisi morfologis lengkap, respons molekuler dengan PCR bersarang pada 52% pasien, dan secara signifikan meningkatkan DFS dan OS 3 tahun dibandingkan dengan hiper-CVAD saja (66% vs 14% dan 55% vs 15% P<0,001). TKI generasi kedua, dasatinib yang dikombinasikan dengan hiper-CVAD sedang digunakan pada ph+-ALL terlalu dini untuk menarik kesimpulan definitif. T-ALL dewasa muda yang menggunakan hyper-CVAD dalam kombinasi dengan nelarabin memiliki strategi pengobatan yang serupa dengan Children's Oncology Group (COG), dengan nelarabin ditambahkan ke BFM dan pengobatan dikombinasikan dengan metotreksat dosis tinggi. IV. Perawatan sistem saraf pusat Semua strategi yang digunakan untuk mengobati ALL mencegah kekambuhan SSP atau memiliki efek terapeutik pada leukemia SSP, tetapi berapa banyak rangkaian pengobatan yang diperlukan untuk SSP? Pasien seperti apa yang perlu diobati untuk leukemia SSP? Baru-baru ini, sejumlah kelompok penelitian yang menggunakan BFM sebagai pengobatan dasar telah menyarankan bahwa radioterapi kranial penting untuk mempertahankan tingkat kesembuhan yang tinggi, dan kelompok BFM menemukan bahwa radioterapi tidak diperlukan untuk kelompok risiko menengah pasien eks-B-ALL. Kelompok risiko menengah termasuk remaja dengan pre-B-ALL yang merespon dengan baik terhadap hormon, uji klinis Children's Oncology Group (COG) menggunakan pengobatan BFM lanjutan, meskipun dosis radiasi kecil dan tidak termasuk radioterapi tulang belakang, semuanya menunjukkan respon awal, beberapa uji klinis termasuk radioterapi kranial, sementara pengobatan lain tidak menggunakan radioterapi kranial bahkan pada pasien dengan leukemia SSP sebelumnya pada saat diagnosis, dan menggunakan radioterapi kranial pada pasien dengan putih serebral. Tingkat kekambuhan SSP yang lebih rendah pada kelompok hiper-CVAD dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan hiper-CVAD ditambah suntikan intratekal intensif dan mereka yang diobati dengan radioterapi mungkin terkait dengan penerapan sitarabin dosis tinggi. Dengan demikian, penyembuhan parsial dapat dicapai pada remaja dan dewasa muda dengan ALL menggunakan kombinasi kemoterapi saja tanpa iradiasi kranial. Jumlah suntikan intratekal masih kontroversial dan mungkin tergantung pada rejimen kemoterapi sistemik yang dipilih, dengan suntikan intratekal berkisar antara 8 hingga 25 pada rejimen hiper-CVAD dan di atas untuk pasien dengan respons awal yang lambat yang diobati dengan rejimen pediatrik, dengan sebagian besar suntikan intratekal di tengah. Saat ini, orang dewasa muda dengan pre-B-ALL yang dirawat di pusat MDACC menerima 15 suntikan intratekal untuk pasien yang dirawat dengan rejimen BFM dan meningomyelinase yang ditingkatkan. Selain itu, prognosis pasien ALL yang dimulai dengan suntikan ALL intratekal yang merugikan telah dilaporkan lebih buruk karena potensi sel leukemia untuk dimasukkan ke dalam SSP selama pungsi lumbal profilaksis SSP, dan karena populasi AYA menjadi lebih gemuk, ada peningkatan cedera dari suntikan intratekal, disarankan untuk menunda suntikan intratekal pertama pada pasien obesitas sampai sel primitif yang bersirkulasi telah dihilangkan, mengurangi kemungkinan kontaminasi SSP. Toksisitas yang paling memprihatinkan pada pasien dewasa muda yang diobati dengan pendekatan berbasis pediatrik tampaknya dapat diterima, seperti yang disebutkan di atas berdasarkan terapi berbasis menaminidase intensif, yang dapat ditoleransi dengan baik, kombinasi 4-5 obat standar induksi yang dikombinasikan dengan injeksi intratekal dapat dijalankan dengan baik, mencapai tingkat remisi lengkap yang tinggi setelah terapi induksi, dan rejimen pediatrik membutuhkan masa tinggal di rumah sakit secara keseluruhan lebih pendek dibandingkan dengan rejimen dewasa, di mana Apakah penambahan TKIS, melphalan atau nelarabine aman dan efektif masih belum jelas dan penelitian ini dapat dilakukan dalam waktu dekat. V. Transplantasi sel induk hematopoietik Transplantasi saat ini direkomendasikan dalam program pediatrik untuk pasien pre-B-ALL yang sangat berisiko tinggi, kelompok yang mencakup hal-hal berikut: kegagalan induksi menurut kriteria morfologis, atau persistensi penyakit residual minimal (MRD); kromosom ph, penataan ulang MLL yang merespons terapi dengan buruk, kromosom subdiploid 44 atau indeks DNA <0,81 dalam sel primitif leukemia, jika ada donor terkait pasangan atau Donor yang secara antigenik tidak terkait, kecuali untuk lokus HLA-DR, dan pasien dalam remisi setelah kemoterapi awal memasuki prosedur transplantasi. Apa peran transplantasi sumsum tulang pada ALL remaja dan dewasa muda? ALL dewasa memiliki EFS transplantasi keseluruhan 30-40% setelah remisi pertama dan lebih buruk setelah fase CR kedua, EFS bervariasi menurut kelompok usia, tetapi dalam penelitian lain, usia tidak mempengaruhi kelangsungan hidup, dan peneliti lain telah menemukan bahwa LFS lebih tinggi pada kelompok usia <30 tahun daripada kelompok usia 30 tahun pada pasien dalam remisi pertama, dan bahwa LFS pasca transplantasi mungkin lebih baik daripada LFS pasca-kemoterapi. Dalam studi kelompok berisiko tinggi orang dewasa dengan ALL, transplantasi sel punca sangat dianjurkan setelah remisi pertama dalam kasus-kasus ini di mana leukosit tinggi pada inisiasi, kromosom ph positif, lambat merespons kemoterapi atau resisten terhadap induksi primer, atau mengandung penataan ulang MLL yang sangat buruk terhadap kemoterapi, berbeda dengan kelompok pediatrik di mana subdiploidi tidak sering disebutkan sebagai fitur berisiko tinggi dari ALL dewasa. Regimen pediatrik harus digunakan pada populasi dewasa muda, yang tidak ada analisis efektivitas strategi kemoterapi baru dibandingkan dengan transplantasi sel punca, dan perlu menambahkan transplantasi ke rejimen kemoterapi baru untuk orang dewasa muda berisiko tinggi. VI. ALL yang kambuh dan refrakter Setelah kekambuhan ALL pada dewasa muda, pengobatan berkisar pada transplantasi sumsum tulang dengan remisi kedua jika donor yang dapat diterima tersedia dan transfer berikutnya ke prosedur transplantasi sesegera mungkin; kesulitan terbesar terletak pada memutuskan donor dan menginduksi remisi lain, yang sangat sulit untuk dipertahankan setelah kekambuhan pertama meskipun pasien telah melakukan transplantasi. Karena data tentang kekambuhan SSP langka, kemoterapi intratekal intensif yang dikombinasikan dengan terapi sistemik dapat berhasil mencapai remisi, tetapi kelangsungan hidup jangka panjang sangat buruk. rejimen hiper-CVAD dengan VCR, menadione dan deksametason mencapai remisi kedua pada sekitar 45% pasien. Ini adalah pilihan yang layak untuk orang dewasa muda setelah kambuh pada rejimen pediatrik, dan sebaliknya, pasien yang kambuh pada rejimen hiper-CVAD mungkin efektif pada rejimen induksi berbasis rejimen pediatrik. VII. Ringkasan Pengobatan ALL dewasa muda (AYA) berada di persimpangan jalan rejimen pediatrik dan dewasa, yang mengarah ke kelompok ini ditugaskan ke kelompok dewasa atau pediatrik, dan mungkin ada manfaat di persimpangan jalan, tidak hanya untuk pasien dewasa muda, tetapi juga untuk ALL di semua kelompok umur, kelompok perantara ALL dewasa muda, pasien dengan potensi untuk menggabungkan uji coba dewasa dan pediatrik, mendorong uji coba baru pada kelompok ALL muda dan yang lebih tua. Misalnya, aplikasi awal TKI untuk pengobatan ph+ALL baru-baru ini telah ditambahkan ke pengobatan ALL pediatrik. TKIS generasi kedua dan generasi akhir sedang dalam uji klinis pada populasi AYA dan, jika berhasil, akan sangat mendukung kemajuan agen-agen ini untuk digunakan dalam pengobatan ph + ALL pediatrik yang canggih. Contoh lain antibodi monoklonal anti-CD20, Meroval, telah terbukti membawa manfaat dalam pengobatan orang dewasa muda dengan ALL dan mungkin layak untuk aplikasi uji coba pada CD20 + non-T-ALL pediatrik berisiko tinggi, dan pada leukemia akut dewasa, minat saat ini terletak pada penerapan rejimen kemoterapi seperti pediatrik untuk orang dewasa, yang berpotensi meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi hari rawat inap, di samping fokus pediatrik pada efek akhir, terutama fungsi kognitif, sementara juga menjadi MRD, kelompok dewasa dan anak-anak sedang menyelidiki penggunaan MRD untuk ALL dan transplantasi dapat dipertimbangkan untuk ALL remaja dan anak-anak dan MRD persisten.