Penyebab dan mekanisme penyakit ini masih belum dipahami dengan baik dan mungkin terkait dengan faktor-faktor berikut: 1. Paparan jangka panjang terhadap asbes Semua jenis serat asbes hampir selalu dikaitkan dengan patogenesis mesothelioma, tetapi risikonya tidak sama untuk setiap jenis serat, yang paling berbahaya adalah paparan terhadap crocidolite dan yang paling tidak berbahaya adalah paparan terhadap asbes kuning. Periode laten antara paparan pertama asbes dan timbulnya penyakit ini biasanya 20-40 tahun, dan kejadian mesothelioma sebanding dengan durasi dan tingkat keparahan paparan. Bukti bahwa asbes menyebabkan mesothelioma pleura: (1) Percobaan pada hewan dengan cairan asbes dapat menginduksi mesothelioma pleura; (2) Serat asbes ditemukan pada mesothelioma ganas; (3) Otopsi pekerja asbes, terutama mereka yang telah bekerja selama 20-40 tahun, telah menemukan insiden mesothelioma hingga 3,1%. 2. Penyebab non-asbes lainnya Paparan serat mineral alami, infeksi kronis pada rongga pleura (pleuritis tuberkulosis) dan infeksi paru-paru berulang. Kasus mesothelioma pleura yang disebabkan oleh paparan radiasi juga telah dilaporkan, dengan waktu dari paparan radiasi hingga ditemukannya mesothelioma pleura berkisar antara 7-36 tahun, dengan rata-rata 16 tahun. 3. Sarkoidosis 40SV40 (infeksi) dapat dikaitkan dengan infeksi SV40 pada 30%-50% pasien yang tidak memiliki riwayat paparan asbes. Jutaan orang Amerika selama tahun-tahun epidemi polio mungkin telah terinfeksi SV40 sebagai akibat dari vaksinasi Salk. baru-baru ini, SV40 telah diisolasi pada pasien dengan tumor otak dan mesothelioma. carbone dan rekan-rekannya mengisolasi fragmen SV40 pada 60% pasien mesothelioma dan berhasil menginduksi mesothelioma pada tikus setelah injeksi SV40 intra-toraks.