Dengan perkembangan biologi molekuler dan kedokteran klinis, patogenesis genetik dan etiologi urolitiasis telah dipahami lebih jauh. Dalam 10 tahun terakhir, penelitian yang berkaitan dengan diagnosis dan pengobatan urolitiasis telah difokuskan pada studi tentang lokus yang bermutasi dan fungsi protein dalam biologi molekuler patogenesis urolitiasis. Dalam hal pengobatan urolitiasis, penelitian telah difokuskan pada formulasi DDAVP analog ADH. Untuk terapi gen uremia nefrogenik kongenital, fokus utamanya adalah menemukan pendamping molekuler protein yang dikodekan oleh gen yang mengalami mutasi, sehingga reseptor mutan dapat diekspresikan pada membran sel dan, setelah berikatan dengan ligan, memberikan efek biologis yang sesuai melalui perantaraan cAMP, yang saat ini masih terbatas pada studi sitologi dan belum digunakan pada hewan percobaan atau aplikasi klinis. Bagian ini berfokus pada kemajuan dalam biologi molekuler dan genetika gangguan urogenital. I. Regulasi sekresi, aksi, dan kontrol hormon antidiuretik 1. Regulasi keseimbangan air oleh ADH (hormon antidiuretik, penekan arginin, AVP pada manusia) Terdapat banyak variasi dalam asupan dan ekskresi air dalam tubuh, namun osmolalitas plasma dan volume plasma berfluktuasi dalam rentang fisiologis yang agak sempit. AVP, yang disekresikan oleh hipotalamus dan kelenjar hipofisis, memainkan peran kunci dalam pengaturan keseimbangan air. Di dalam ginjal, glomerulus mampu menyaring sekitar 180 liter air per hari. Sekitar 80% dan 15% dari air ini diserap kembali di tubulus proksimal dan distal ginjal. Dengan demikian, sekitar 9 L urin hipotonik mencapai saluran pengumpul ginjal setiap hari. AVP yang diproduksi oleh hipotalamus dan kelenjar hipofisis memfasilitasi reabsorpsi urin primer dengan mengikat reseptor AVP di saluran pengumpul, sehingga memekatkan urin dan mempertahankan volume akhir urin yang diekskresikan antara 2-3 liter per hari pada individu normal. AVP adalah hormon yang disekresikan oleh hipotalamus dan kelenjar hipofisis dan diatur oleh gen AVP-NPII, yang panjangnya 2,6kb. Prekursor AVP disintesis dalam ribosom yang terikat membran dari neuron sel besar di hipotalamus. selama transpor intraseluler, peptida sinyal memisahkan diri dari prekursor AVP dan melepaskan prekursor AVP dalam retikulum endoplasma. prekursor AVP memasuki aparatus Golgi untuk glikosilasi dan kemudian diangkut ke hipofisis posterior untuk disimpan di vesikula sekretorik dan pemrosesan pasca-transportasi. AVP yang tersimpan di kelenjar hipofisis posterior dilepaskan ke dalam darah ketika volume darah dan osmolalitas plasma berubah. AVP dalam plasma memberikan efek fisiologisnya dengan mengikat reseptor AVP tertentu. Terdapat tiga jenis reseptor AVP, V1, V2 dan V3. Ekspresi reseptor V2 sangat spesifik untuk jaringan dan terutama ditemukan pada sel otot polos pembuluh darah, hepatosit dan trombosit, yang terlibat dalam glikogenolisis, agregasi trombosit, dan regulasi tonus pembuluh darah; ekspresi reseptor V2 terbatas pada sel epitel cabang ascending dari kolateral Henry ginjal dan saluran pengumpul, di mana ekspresi mRNA V2 10 kali lebih tinggi daripada ekspresi mRNA Henry. Ketika AVP berikatan dengan reseptor V2, kadar cAMP intraseluler meningkat, memediasi efek antidiuretik AVP. Reseptor V3 terutama terletak di hipofisis anterior, dan AVP meningkatkan pelepasan ACTH dengan bekerja pada reseptor ini. AVP mengontrol reabsorpsi air dengan mengontrol jumlah saluran air yang terletak di bagian atas membran sel tubulus berbelit-belit distal dan saluran pengumpul. Ketika AVP berikatan dengan V2R, AVP meningkatkan tingkat cAMP pembawa pesan kedua dengan mengaktifkan adenilat siklase, yang meningkatkan kaskade fosforilasi protein kinase yang bergantung pada cAMP di sel utama saluran pengumpul ginjal dan mendorong pembentukan protein saluran air di membran luminal sel utama. Karena perbedaan tekanan osmotik antara lumen saluran pengumpul dan interstisium ginjal, air dalam urin primer masuk ke dalam sel utama dari saluran pengumpul melalui protein saluran air, sehingga memekatkan urin. 2. Regulasi kontrol pelepasan ADH Osmolalitas plasma merupakan faktor terpenting dalam regulasi pelepasan AVP dalam situasi fisiologis. Dari jumlah tersebut, kadar natrium darah sekali lagi memainkan peran kunci. Telah ditunjukkan bahwa ambang batas osmolalitas plasma untuk pelepasan AVP ketika antidiuresis terjadi adalah 287 mOsm / kg, dan ambang batas osmolalitas plasma untuk timbulnya rasa haus adalah 290-294 mOsm / kg, di mana konsentrasi plasma AVP dapat mencapai 5,0 ng / L dan ginjal mencapai efek antidiuretik maksimum agar AVP berfungsi penuh, dengan urin yang cukup pekat untuk mencapai osmolalitas Setelah itu, meskipun konsentrasi AVP plasma meningkat lagi, efek antidiuretik tidak akan meningkat. Volume darah dan tekanan darah merupakan faktor penting lainnya dalam pengaturan pelepasan AVP. Ketika volume darah berkurang 10% atau kurang, pelepasan AVP dapat dipicu dan konsumsi air diinduksi. Ketika volume darah menurun, konsentrasi AVP plasma dapat lebih tinggi daripada pelepasan AVP yang diinduksi oleh osmolaritas 10 kali lebih tinggi. Banyak neuromediator hipotalamus dan neuropeptida yang dapat mengatur sekresi AVP. Pelepasan AVP distimulasi oleh afinitas nikotinik asetilkolin untuk neuron supraoptik. Histamin, bradikinin, dan angiotensin II merangsang pelepasan AVP dan merangsang minum. Banyak obat yang merangsang pelepasan AVP, termasuk nikotin, morfin, vinkristin, vinkristin, siklofosfamid, antamin, klorosulfonilurea, dan antikonvulsan dan antidepresan triklik. Glukokortikoid dan AVP memiliki efek antagonis terhadap ekskresi air, dan kortisol meningkatkan ambang batas pelepasan AVP. Glukokortikoid dapat mencegah keracunan air dan memperbaiki respons gangguan diuretik air terhadap beban air pada insufisiensi adrenokortikal. Glukokortikoid juga bekerja secara langsung pada tubulus ginjal, mengurangi permeabilitas air dan meningkatkan ekskresi zat terlarut dan air bebas pada defisiensi AVP. Diabetes Insipidus (DI) adalah sekelompok sindrom klinis di mana ginjal mengeluarkan sejumlah besar urin encer (umumnya, volume urin melebihi 30 ml/kg/24 jam dan osmolalitas urin kurang dari 300 mOsm/kg atau berat jenis urin kurang dari 1,010). Penyebab DI dapat berupa produksi ADH yang tidak memadai (DI sentral), gangguan aksi ADH (DI nefrogenik), atau penghambatan fisiologis pelepasan ADH akibat beban air yang berlebihan (polidipsia primer). III. Klasifikasi DI 1. Uremia sentral (uremia kranial, neurogenik, sentral atau responsif terhadap vasopresin) yang juga dikenal sebagai DI yang berasal dari otak, neurogenik, sentral atau responsif terhadap vasopresin). (1) Definisi Disuria sentral adalah keadaan poliuria dengan osmolalitas rendah yang diakibatkan oleh sekresi ADH yang tidak adekuat atau kurang, meskipun terdapat stimulasi yang adekuat dan respons ginjal yang baik terhadap ADH. Ini termasuk: uremia sentral lengkap (keadaan poliuria yang disebabkan oleh ketidakmampuan tubuh untuk mensintesis atau melepaskan ADH) dan uremia sentral parsial (keadaan poliuria yang disebabkan oleh ketidakmampuan tubuh untuk mensintesis dan/atau melepaskan ADH dalam jumlah yang cukup). (2) Etiologi Penyebab enuresis sentral dapat dibagi menjadi dua kategori: enuresis sentral familial (bawaan) dan enuresis sentral yang didapat. a. Biologi molekuler dan studi genetik enuresis sentral familial autosomal dominan (adFNDI) merupakan penyebab utama enuresis sentral kongenital. adFNDI adalah kelainan dominan autosomal yang langka. Hal ini disebabkan oleh mutasi pada gen AVP-II dalam sel neuron hipotalamus, yang mengakibatkan gangguan sintesis, pelipatan, dimerisasi, pemrosesan, dan sekresi AVP, yang mengakibatkan kekurangan AVP plasma. Timbulnya defisiensi AVP biasanya pada masa kanak-kanak, tanpa perbedaan jenis kelamin yang signifikan dan usia rata-rata 3,2 tahun[3]. Rata-rata produksi urin 24 jam adalah 6,6-28,8 liter. Gen AVP-NPII terletak pada kromosom 20p13 dan terdiri dari tiga ekson: ekson 1 menyandikan peptida sinyal 19 peptida, AVP 9 peptida, penghubung 3 peptida, dan 9 residu asam amino pertama dari ujung amino NPII; ekson 2 menyandikan wilayah NPII yang dilestarikan dengan 67 residu asam amino; ekson 3 mengkodekan 17 residu asam amino dari ujung karboksil NPII, sebuah Arg Sejak tahun 1991, ketika mutasi pada AVP-NPII pertama kali diidentifikasi oleh Ito [8] dkk., 29 lokasi mutasi pada AVP-NPII telah diidentifikasi pada 43 keluarga. Sebagian besar situs mutasi ini adalah mutasi pada domain yang mengkode NPII, dengan empat kasus terjadi pada ekson 1 peptida sinyal dan hanya satu mutasi pada sembilan peptida AVP itu sendiri [9]. Sebagian besar dari mutasi ini adalah mutasi missense, lima adalah mutasi nonsense (semuanya terjadi di domain struktural NPII di dekat wilayah glikoprotein) dan tiga adalah mutasi penghapusan. Berdasarkan banyaknya lokasi mutasi pada gen AVP-NPII yang dijelaskan di atas, patogenesis CDI mungkin karena masing-masing mutasi ini memiliki efek signifikan pada proses sintesis, pelipatan, dimerisasi, pemrosesan, dan sekresi protein yang mengkode AVP-NPII, sehingga AVP tidak dapat diekspresikan dan disekresikan dengan benar. Temuan ini telah dikonfirmasi oleh studi sitologi dan eksperimental pada tikus knockout. b. Enuresis sentral yang didapat: untuk penyebab enuresis sentral lainnya. Kelompok kasus terbesar yang dilaporkan secara internasional untuk etiologi uremia sentral dilaporkan pada 408 pasien dengan uremia sentral di Rumah Sakit Peking Union Medical College dari tahun 1956 hingga 2000. Dari jumlah tersebut, uremia idiopatik menyumbang 52%; tumor area pelana menyumbang 28%; CDI akibat trauma kranial menyumbang 8%; CDI setelah infeksi intrakranial menyumbang 4%; lesi pascabedah dan iskemik pada area pelana menyumbang 3%; dan histiositosis X menyumbang 2%. 2. DI nefrogenik (1) Definisi DI nefrogenik adalah suatu keadaan poliuria di mana ginjal tidak peka terhadap aksi ADH, yang mengakibatkan keluarnya urin dengan osmolaritas rendah secara konstan. Secara klinis ditandai dengan organisme yang menunjukkan urin hipotonik yang persisten meskipun kadar ADH dalam darah memadai. Penyakit ini tidak responsif terhadap ADH eksogen atau dapat menjadi responsif pada beberapa pasien dengan enuresis nefrogenik. Enuresis ini juga dibagi menjadi enuresis nefrogenik lengkap (ginjal tidak merespons sama sekali terhadap ADH atau obat eksogen) dan enuresis nefrogenik parsial (ginjal merespons dosis farmakologis ADH). (2) Etiologi Enuresis ginjal juga dapat diklasifikasikan sebagai enuresis nefrogenik familial atau didapat.