Protokol Eropa: dosis rendah mungkin lebih baik? Karena kekhawatiran tentang efek toksik jangka panjang dari CYC, para sarjana asing telah mengusulkan serangkaian protokol NIH AS yang dimodifikasi, seperti mengurangi durasi dan dosis CYC dan mengganti CYC dengan obat sitotoksik yang relatif aman (misalnya azathioprine, mycophenolate) untuk pengobatan pemeliharaan jangka panjang, yang paling terkenal adalah Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT) yang diselenggarakan oleh Profesor Houssiau di Belgia. Yang paling terkenal adalah Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT; disebut sebagai protokol Eropa) yang diselenggarakan oleh Profesor Houssiau di Belgia. Dari September 1996 hingga September 2000, total 90 pasien dengan LN proliferatif terdaftar dalam uji coba, dan pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok, satu menerima CYC intravena dosis tinggi yang dikombinasikan dengan AZA dan yang lainnya menerima CYC dosis rendah yang dikombinasikan dengan AZA. Satu kelompok menerima pengobatan CYC dosis tinggi intravena (dosis awal 0,5 g/m²hingga 1,0 g/m² dengan guncangan bulanan selama enam bulan pertama dan setiap tiga bulan selama enam bulan berikutnya, dengan total delapan guncangan. Jika tidak ada penurunan leukosit darah perifer yang signifikan terlihat setelah 2 minggu kejutan CYC intravena, dosis kejutan berikutnya dapat ditingkatkan 250mg, jika tidak, dosis asli dipertahankan, dengan dosis maksimum tidak melebihi 1500mg/dosis), dan kelompok lainnya menerima pengobatan intravena dengan CYC dosis rendah (dosis 500mg/dosis setiap dua minggu untuk total enam kejutan). Pasien dalam kedua kelompok diobati dengan AZA (2mg/kg/d) dua minggu setelah syok CYC terakhir dan diterapkan selama sekurang-kurangnya 2 tahun. Semua pasien menerima syok metilprednisolon harian (750mg/d) selama tiga hari pertama pengobatan, diikuti dengan perubahan ke glukokortikoid oral dengan dosis awal yang setara dengan 0,5mg/kg/d prednison, dikurangi 2,5mg setiap 2 minggu setelah 4 minggu, dengan dosis pemeliharaan minimum 5mg/d hingga 7,5mg/d, dipertahankan selama minimal 30 bulan. Arthritis & Rheumatism mempublikasikan hasil uji klinis ini pada tindak lanjut (median) 41 bulan dan menemukan bahwa: kejadian kesia-siaan klinis adalah 20% dan 16% pada kelompok CYC dosis tinggi dan CYC dosis rendah, masing-masing, dengan 54% dan 71% remisi ginjal dan 29% dan 27% kekambuhan ginjal, tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik di antara kelompok-kelompok tersebut; pada tindak lanjut satu tahun, dibandingkan dengan Kreatinin serum, albumin, komplemen C3, protein urin 24 jam, dan skor aktivitas penyakit secara signifikan membaik pada kedua kelompok dibandingkan dengan sebelum pengobatan. Temuan awal dari penelitian ini menunjukkan bahwa kemanjuran klinis CYC dosis rendah (dosis kumulatif 3g) diikuti dengan remisi pemeliharaan dengan AZA pada pasien dengan LN proliferatif sebanding dengan rejimen CYC dosis tinggi. Para peneliti menawarkan penjelasan yang mungkin untuk temuan ini dalam hal populasi yang terdaftar. Dibandingkan dengan populasi yang terdaftar dalam studi NIH di Amerika Serikat, rejimen Eropa tidak terlalu parah (hanya 22% pasien yang memiliki fungsi ginjal yang abnormal dan 28% muncul dengan sindrom nefrotik) dan sebagian besar pasien berkulit putih, sehingga CYC yang singkat dengan dosis rendah efektif dalam mengendalikan penyakit dan menghambat kekambuhan LN. Pada bulan Desember 2004, Arthritis & Rheumatism mempublikasikan hasil uji klinis ini pada median tindak lanjut 73 bulan. 18 dari 85 pasien (8 pada kelompok CYC dosis rendah dan 10 pada kelompok dosis tinggi) mengembangkan penyakit permanen. Sebanyak 18 pasien (8 pada kelompok CYC dosis rendah dan 10 pada kelompok dosis tinggi) mengalami kerusakan ginjal permanen dan diklasifikasikan memiliki prognosis ginjal jangka panjang yang buruk. Dari jumlah tersebut, terdapat 4 kasus ESRD (1 pada kelompok CYC dosis rendah dan 3 pada kelompok dosis tinggi), 8 kasus nilai kreatinin serum dua kali lipat (7 pada kelompok CYC dosis rendah dan 1 pada kelompok dosis tinggi) dan 6 kasus gangguan ginjal dengan nilai kreatinin serum yang tidak dua kali lipat (0 pada kelompok CYC dosis rendah dan 6 pada kelompok dosis tinggi). Keseluruhan insiden prognosis buruk adalah 21% (18/85), 20% (8/41) pada kelompok dosis rendah dan 23% (10/44) pada kelompok dosis tinggi. Data dari uji coba pada tindak lanjut sepuluh tahun pasien pada program Eropa diterbitkan lagi dalam Ann Rheum Dis edisi Januari 2010 (Ann Rheum Dis 2010;69;61-64). Hasilnya menegaskan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kematian (11% vs 4%), penggandaan nilai kreatinin serum yang persisten (14% vs 11%) dan kejadian ESRD (5% vs 9%) antara kelompok CYC dosis rendah dan kelompok CYC dosis tinggi. Nilai kreatinin rata-rata, kadar protein urin 24 jam dan skor gangguan juga sebagian besar sebanding antara kedua kelompok pada tindak lanjut akhir. Data uji coba terakhir dari rejimen Eropa menunjukkan bahwa remisi pemeliharaan CYC + AZA intravena dosis rendah (rejimen lupus Eropa) dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan alternatif untuk rejimen CYC + glukokortikoid dosis tinggi klasik (rejimen NIH) dengan kemanjuran jangka panjang yang sebanding dengan rejimen NIH AS. Singkatnya, meskipun rejimen NIH di AS dapat mencapai remisi klinis pada sebagian besar pasien LN (umumnya 50% hingga 80%), ada banyak pasien LN yang tidak sensitif terhadap rejimen ini dan yang cenderung kambuh selama terapi pemeliharaan jangka panjang. Selain itu, penggunaan jangka panjang CYC dikaitkan dengan sejumlah efek samping toksik, yang sampai batas tertentu membatasi penggunaan rejimen ini pada populasi LN yang lebih luas.