Pasien dengan hepatitis berat rentan terhadap kombinasi aspergillosis paru invasif (IPA) karena fungsi kekebalan tubuh yang rendah, penggunaan glukokortikoid dan antibiotik dosis tinggi, dan ketidakseimbangan mikroekologi usus. Infeksi jamur invasif memerlukan pemberian obat antijamur yang tepat melalui rute parenteral, tetapi berdasarkan gangguan hati yang parah, diperlukan trade-off antara pemberian obat. Dalam makalah ini, kami berfokus pada analisis retrospektif terhadap 32 pasien dengan setengah dan dosis penuh vorikonazol injeksi untuk mengamati efikasi dan prognosisnya.
I. Data umum Dari Desember 2006 hingga Maret 2012, 32 pasien dengan hepatitis berat yang dikombinasikan dengan IPA yang dirawat di Departemen Penyakit Menular Rumah Sakit Pertama Universitas Soochow didiagnosis sesuai dengan kriteria revisi Konferensi Akademik Nasional ke-10 tentang Hepatitis Virus dan Penyakit Hati pada tahun 2000 [1], dan diagnosis aspergillosis paru sesuai dengan kriteria literatur [2]. Terdapat 27 laki-laki dan 5 perempuan, berusia 23-72 tahun, dengan rata-rata (51,0±14,39) tahun. Terdapat 25 kasus pada kelompok perlakuan dosis penuh dan 7 kasus pada kelompok perlakuan dosis setengah. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik demografi, manifestasi klinis, fungsi hati, dan waktu protrombin di antara kelompok-kelompok tersebut (lihat Tabel 1). Di antara 32 pasien yang dikumpulkan, 3 kasus disebabkan oleh sirosis alkoholik, 2 kasus disebabkan oleh virus hepatitis E, 3 kasus disebabkan oleh virus hepatitis B yang dikombinasikan dengan kerusakan hati terkait obat, 1 kasus disebabkan oleh kerusakan hati terkait obat saja, 4 kasus disebabkan oleh alasan yang tidak diketahui, dan 19 kasus sisanya disebabkan oleh virus hepatitis B. Manifestasi klinis umum dari 32 pasien dengan infeksi Aspergillus pulmonarius adalah demam, batuk dan dahak, dan dahak sebagian besar berwarna karat atau dahak sebagian besar berwarna karat atau dengan darah di dalamnya. Semua pasien terlihat memiliki bayangan hyperdense seperti massa pada pemeriksaan rontgen dada, 21 kasus muncul di bidang paru-paru kanan atas, 11 kasus muncul di paru-paru kiri, di antaranya 5 kasus tampak memiliki rongga yang tidak teratur, dan 1 kasus tanda halo dan tanda udara berbentuk bulan sabit yang khas dari infeksi Aspergillus di paru-paru.
Dosis pemuatan adalah 400 mg setiap 12 jam dan dosis pemeliharaan adalah 200 mg setiap 12 jam pada 25 kasus dalam kelompok dosis penuh; dosis pemuatan tidak berubah pada hari pertama dan dosis pemeliharaan adalah 100 mg setiap 12 jam pada 7 kasus dalam kelompok pemeliharaan setengah dosis; semua kasus juga diberikan dukungan dasar, perlindungan hati dan anti-menguning, promosi regenerasi hepatosit dan peningkatan sirkulasi mikro. Selama rawat inap, semua kasus diberikan methylprednisolone 1mg/kg/hari untuk penekanan kekebalan tubuh, anti infeksi dengan antibiotik yang sesuai dan pengobatan nutrisi dengan penempatan vena femoralis, dan pengobatan hati buatan (penggantian plasma) pada 13 kasus (2 kasus pada kelompok setengah dosis dan 11 kasus pada kelompok dosis penuh).
III. Item pengamatan Perbaikan gejala klinis, fungsi hati (TBil, ALT), waktu protrombin (PT), CT dada.
IV. Kriteria untuk menilai efikasi Perbaikan dalam.
(1) Demam, batuk dan gejala lainnya berkurang atau hilang;
(2) Tes laboratorium: fungsi hati (TBIL, ALT) membaik atau pada dasarnya kembali normal, dan indeks waktu protrombin (PT) memendek;
(3) Perubahan pencitraan: penurunan volume lesi. Kerusakan.
(1) Demam, batuk dan gejala lainnya tidak berkurang atau memburuk;
(2) Tes laboratorium: tidak ada perbaikan atau peningkatan yang signifikan pada fungsi hati (TBil, ALT) dan perpanjangan waktu protrombin (PT);
(3) Perubahan pencitraan: tidak ada pengurangan atau pembesaran volume lesi.
V. Perlakuan statistik Data pengukuran dinyatakan sebagai rata-rata ± standar deviasi (± S), dan uji-t digunakan untuk perbandingan antara dua kelompok, dan IBM SPSS 19.0 digunakan untuk analisis, dan P<0,05 menunjukkan bahwa perbedaannya signifikan secara statistik. Hasil I. Perbandingan perubahan fungsi hati dan PT Perubahan TBil serum dan ALT dan PT setelah 2 minggu pengobatan vorikonazol pada kedua kelompok ditunjukkan pada Tabel 1. Fungsi hati pada kelompok setengah volume lebih baik daripada kelompok volume penuh setelah pengobatan, tetapi perubahan waktu protrombin pada kedua kelompok tidak signifikan. Tabel 1 Perubahan TBil, ALT dan PT sebelum dan sesudah pengobatan pada dua kelompok ( ± S) Kelompok Jumlah kasus TBil (umol/L) ALT (U/L) PT (s) Sebelum pengobatan Setelah pengobatan Sebelum pengobatan Setelah pengobatan Sebelum pengobatan Setelah perawatan Kelompok setengah dosis 7 301.6±177.0 120.3±108.7 101.4±60.0 55.9±27.8 21.4±3.9 21.6±6.1 Kelompok volume penuh 25 297.6±180.9 296.7±217.3a 112.1±51.3 92.7±49.4 a 21.3±7.1 22.5±6.0 Dibandingkan dengan kelompok volume penuh, aP<0.05. II. Gejala klinis dan perbaikan CT dada ①Gejala klinis: Lihat Tabel 2. 60,87%, 70,83%, 61,90% demam, batuk dan dahak, riwayat sternum paru straight harrier pada kelompok volume penuh; 85,71%, 100,00%, 85,71% pada kelompok setengah volume, masing-masing. Manifestasi dan tanda klinis spesifik ditunjukkan pada Tabel 2. CT dada: lihat Tabel 3. Volume lesi pada kelompok pengobatan setengah volume menunjukkan kecenderungan penurunan dan kecenderungan perbaikan. Tabel 2 Perubahan manifestasi klinis dan tanda paru sebelum dan sesudah pengobatan antijamur (32 kasus) Manifestasi klinis Kelompok volume penuh (n=25) Sebelum/sesudah pengobatan Kelompok setengah volume (n=7) Sebelum/sesudah pengobatan Demam 23/9 7/1 Batuk dan dahak Dahak berwarna karat 21/5 2/0 Dahak dengan darah di dalamnya 2/1 1/0 Dahak lendir putih 1/1 1/0 Gejala keracunan sistemik 0/0 0/0 Hipoksemia dan ketidakseimbangan asam-basa 0/0 0/0 Paru-paru 21/8 7/1 Tabel 3 Perubahan volume lesi CT dada (cm³) sebelum dan sesudah pengobatan pada dua kelompok Kelompok Jumlah kasus 1d 1w 2w Kelompok setengah volume Kelompok volume penuh 7 23 131±12 132±11 128±11 138±12a 94±7 130±11a Dibandingkan dengan kelompok dosis penuh, aP<0,05 Reaksi obat yang merugikan Hanya satu pasien dalam kelompok setengah dosis yang menghentikan obat karena kerusakan fungsi hati yang progresif, sementara sembilan pasien dalam kelompok dosis penuh menghentikan obat karena kerusakan fungsi hati. Pada kelompok dosis penuh, 2 pasien menghentikan obat karena penglihatan kabur dan perubahan penglihatan warna; 9 pasien mengurangi pengobatan setengah dosis karena gejala mual, muntah, dan distensi abdomen. Diskusi Pasien dengan hepatitis berat mengalami nekrosis hepatosit masif yang menyebabkan gagal hati, kondisi klinis yang mencakup perubahan hemodinamik, gagal ginjal, koagulopati, gangguan metabolisme, dan kecenderungan komplikasi infeksi bakteri atau jamur. Pada pasien dengan hepatitis berat, infeksi jamur di paru-paru dan usus adalah tempat yang paling umum. Setelah IPA menjadi rumit pada pasien dengan hepatitis berat, kondisinya dapat memburuk dengan cepat dan tingkat morbiditas dan mortalitas meningkat, yang dapat disebut "infeksi terminal" dan harus diberi prioritas tinggi dalam praktik klinis. Pasien dengan gagal hati rentan terhadap beberapa komplikasi karena waktu rawat inap yang lama, penggunaan lebih banyak operasi diagnostik seperti laparotomi dan venipuncture dalam, dan penggunaan antimikroba gabungan jangka panjang, yang secara signifikan meningkatkan kemungkinan infeksi jamur invasif. Untuk melacak penyebab kerentanan mereka, hal ini dianggap karena berkurangnya fungsi kekebalan pasien, yang merupakan predisposisi ketidakseimbangan mikroekologi usus, dan penggunaan glukokortikoid dan antibiotik jangka panjang, yang merupakan predisposisi infeksi jamur lebih lanjut atau menyebabkan kejengkelan IPA. Pada tahun 2008, Infectious Diseases Society of America (IDSA) merekomendasikan vorikonazol sebagai obat pilihan untuk pengobatan awal IPA. Dibandingkan dengan amfoterisin B deoksikolat, vorikonazol telah secara signifikan mengurangi toksisitas hati dan ginjal, dan hepatotoksisitasnya tergantung dosis dan harus dikurangi pada pasien dengan insufisiensi hati [4]. Studi toksisitas dengan pemberian berulang menunjukkan bahwa organ target vorikonazol adalah hati. Mirip dengan agen antijamur lainnya, hepatotoksisitas terjadi pada hewan percobaan pada paparan plasma yang setara dengan yang dicapai dengan dosis terapeutik pada manusia. Vorikonazol terutama dimetabolisme oleh hati, dengan kurang dari 2% obat diekskresikan dalam bentuk aslinya dalam urin. Setelah pemberian vorikonazol berlabel radioisotop, sekitar 80% dan 83% radioaktivitas dipulihkan dalam urin masing-masing pada beberapa administrator dosis intravena dan beberapa dosis oral. Waktu paruh terminal vorikonazol tergantung dosis. Karena sifat metabolisme vorikonazol yang jenuh, farmakokinetiknya nonlinier, dengan peningkatan proporsional dalam paparan jauh lebih besar daripada peningkatan proporsional dalam dosis. Berkenaan dengan farmakokinetik vorikonazol, AUC pada pemeliharaan setengah dosis sebanding dengan dosis penuh pada orang dengan fungsi hati normal. Oleh karena itu, pasien dengan hepatitis berat akan mengalami gangguan metabolisme obat karena nekrosis hepatosit masif, yang akan meningkatkan beban pada hati, sehingga menyebabkan AUC yang berlebihan dan meningkatkan reaksi toksik. Tidak ada studi klinis tentang aplikasi vorikonazol injeksi (Weifan) pada pasien dengan gagal hati. 32 pasien dengan hepatitis berat yang dikombinasikan dengan IPA yang diobati dengan dosis terapi antijamur yang berbeda yang dirawat di departemen kami ditemukan memiliki fungsi hati yang secara signifikan lebih baik setelah memberikan setengah dosis vorikonazol suntik (Weifan) dibandingkan dengan kelompok dosis penuh, dan kemanjurannya secara signifikan lebih baik daripada kelompok dosis penuh, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam waktu protrombin antara kedua kelompok. Pasien dengan hepatitis berat memiliki kerusakan hepatoseluler yang parah, dan setelah pemberian vorikonazol dosis penuh, konsentrasi kumulatif obat meningkat dan toksisitas meningkat secara signifikan karena penurunan metabolisme obat oleh hati, yang selanjutnya memperburuk kerusakan hati dan menyebabkan kerusakan berkelanjutan pada pasien dengan gagal hati dan runtuhnya resistensi sistemik, dan sebagai gantinya infeksi jamur yang dalam sulit dikendalikan. Menurut farmakokinetiknya, pasien dengan gagal hati diberikan setengah dosis vorikonazol yang AUC-nya sebanding dengan subjek normal pada terapi pemeliharaan penuh, yang dapat mencapai konsentrasi darah antijamur yang efektif dan mengurangi toksisitas obat ke hati. Hasil makalah ini sepenuhnya menunjukkan bahwa penggunaan vorikonazol harus ditimbang dengan hati-hati terhadap keuntungan dan kerugian dalam kelompok pasien khusus seperti gagal hati, dan bahwa terapi pemeliharaan setengah dosis dengan vorikonazol untuk injeksi (Weifan) direkomendasikan. Dalam konteks studi retrospektif ini, direkomendasikan bahwa studi klinis skala besar dilakukan untuk menentukan lebih lanjut dosis apa yang optimal untuk pengobatan hepatitis berat, dengan mempertimbangkan kondisi fisik pasien sendiri, faktor penyebab dan toksisitas obat, karena mungkin ada faktor lain yang dapat mempengaruhi regresi karena jumlah kasus yang sedikit dalam makalah ini.