Salah satu alasan mengapa hepatitis B kronis sulit diobati adalah karena tubuh telah mengembangkan tingkat toleransi kekebalan spesifik (tidak ada respons kekebalan terhadap HBV) terhadap virus hepatitis B (HBV). Bagaimana cara mematahkan toleransi kekebalan tubuh sehingga tubuh dapat menghasilkan respons kekebalan tubuh yang normal untuk membersihkan virus, telah menjadi topik hangat penelitian dalam beberapa tahun terakhir. Sebelum tahun 1995, secara umum diterima di komunitas medis bahwa tujuan vaksin adalah untuk mencegah penyakit. Pada dekade terakhir atau lebih dari abad ke-20, diskusi teoritis dan praktis tentang vaksin terapeutik dilakukan. Sejak itu, vaksin telah melayani tujuan pencegahan dan terapi. Vaksin yang memiliki efek terapeutik disebut vaksin terapeutik dan merupakan bagian dari imunoterapi aktif spesifik. Vaksin terapeutik, tentu saja, secara signifikan berbeda dari vaksin profilaksis tradisional karena vaksin profilaksis bekerja terutama pada organisme yang belum pernah terinfeksi, di mana komponen patogen yang terjadi secara alami (misalnya protein virus) dapat digunakan secara langsung sebagai antigen vaksin, sedangkan vaksin terapeutik bekerja pada organisme yang telah terinfeksi patogen, sebagian besar secara terus-menerus, di mana komponen patogen yang terjadi secara alami umumnya sulit untuk menginduksi respons imun spesifik (misalnya hepatitis B). Oleh karena itu, persiapan vaksin terapeutik memerlukan desain molekuler untuk menyusun kembali molekul kekebalan baru yang secara struktural mirip dengan, tetapi berbeda dari, komponen patogen alami. Vaksin hepatitis B terapeutik adalah agen imunoterapi spesifik untuk infeksi HBV kronis, yang diberikan dengan memodifikasi vaksin profilaksis secara struktural atau dengan menambahkan adjuvan baru untuk mencapai tujuan terapeutik. Strategi utama yang saat ini diikuti oleh komunitas penelitian dan pengembangan global meliputi: penggunaan vaksin antigen pre-S dan antigen S untuk mengaktifkan sel T dan membersihkan hepatosit yang terinfeksi HBV; vaksin DNA; dan penggunaan vaksin HBV profilaksis yang dikombinasikan dengan imunoglobulin anti-HBV (HBIG). Vaksin utama yang sedang diuji adalah vaksin protein, vaksin DNA dan vaksin peptida, yang dapat meningkatkan kekebalan humoral dan seluler serta memfasilitasi pembersihan virus oleh tubuh. Namun demikian, titik panas juga merupakan titik sulit, dan sejauh ini belum ada produk matang yang dirilis secara global. Pada tahun 1988, sebuah kelompok penelitian di Universitas Fudan mulai menyelidiki kompleks imunogenik yang terdiri dari antigen permukaan hepatitis B (HBsAg) dan HBIG yang dapat digunakan untuk mengaktifkan respons kekebalan tubuh, sehingga mengurangi tingkat virus atau bahkan membersihkan virus. Setelah uji coba model hewan selesai, uji klinis keselamatan dilalui dan uji klinis fase II (dilakukan pada beberapa pasien dan diselesaikan di masing-masing lokasi, terutama untuk melihat efikasi dan efektivitas obat) dimulai pada akhir tahun 2003. Uji klinis fase III (untuk memperluas jumlah kasus, menentukan dosis dan mengklarifikasi kemanjuran) sekarang siap untuk dimulai. Vaksin hepatitis B terapeutik yang disebutkan di atas adalah “pencapaian terjauh” di Tiongkok hingga saat ini dan dianggap sebagai vaksin yang paling menjanjikan untuk dikembangkan. Namun, komunitas medis hanya optimis dengan hati-hati tentang prospek vaksin hepatitis B terapeutik, karena masih dalam uji klinis dan keberhasilan dan kegagalan tidak diketahui, dan efek serta efek samping dan indikasinya tidak akan diketahui dengan jelas sampai uji klinis selesai. Ini akan menjadi waktu yang lama sebelum pasien benar-benar dapat memiliki akses ke vaksin hepatitis B terapeutik. Siklus uji coba harus memakan waktu lebih dari empat tahun, dengan uji coba yang berhasil diikuti oleh persetujuan nasional untuk produksi industri, sebelum vaksin tersedia untuk digunakan. Bahkan perkiraan yang paling optimis dari vaksin hepatitis B terapeutik untuk penggunaan klinis akan memakan waktu setidaknya 5 hingga 10 tahun. Vaksin hepatitis B terapeutik memiliki jalan panjang untuk keluar dari laboratorium. Penting juga untuk dicatat bahwa vaksin hepatitis B terapeutik harus dilihat secara objektif. Perannya terbatas, tidak menggantikan obat antivirus, dan tidak ada dasar ilmiah untuk klaim bahwa obat ini akan sepenuhnya membersihkan HBV. Dengan kata lain, ini juga bukan obat mujarab untuk penyembuhan total hepatitis B. Namun, ini adalah “senjata baru” untuk ditambahkan ke dalam “gudang” pengobatan hepatitis B dan dapat memainkan peran yang sulit digantikan dengan obat lain. Kombinasi imunoterapi dan obat antivirus, dan penggunaan imunomodulator yang efektif dalam terapi antivirus untuk mematahkan toleransi kekebalan tubuh, dapat menyebabkan penekanan yang lebih efektif atau pembersihan virus dengan berbagai cara, sehingga menghasilkan efisiensi tinggi dan kekambuhan yang rendah.