Keberhasilan awal dengan terapi bebas interferon Faktanya, pada tahun 2012, hasil studi bukti konsep pertama diterbitkan yang menunjukkan bahwa SVR memang dapat dicapai dengan terapi kombinasi DAA bebas interferon pada pasien dengan hepatitis C kronis.4 Obat-obatan yang terlibat dalam penelitian ini adalah daclatasvir, penghambat protein nonstruktural 5A HCV, dan asunaprevir, penghambat protease dari protein nonstruktural 3 HCV. daclatasvir dan asunaprevir, protease inhibitor protein non-struktural 3 HCV. Penelitian ini dilakukan pada pasien yang terinfeksi virus HCV genotipe 1a atau 1b dan sebelumnya non-responden terhadap terapi berbasis IFN-α yang menerima terapi berbasis PEG (polietilen glikol)-IFN-α2a (interferon alfa 2a)-ribavirin (ribavirin), daclatasvir dan asunaprevir selama 24 minggu atau kombinasi daclatasvir dan asunaprevir saja. Terapi quadruple berhasil menyembuhkan semua 10 pasien dengan infeksi HCV. Ini adalah hasil yang sangat baik mengingat tingkat kesembuhan yang rendah pada non-responden yang menerima PEG-IFN-α, ribavirin, telaprevir (telaprevir) atau boceprevir (boceprevir). Dalam kelompok terapi bebas interferon dengan daclatasvir dan asunaprevir, RNA HCV berkurang dengan cepat pada semua pasien, dengan SVR terjadi pada empat dari 11 pasien, dan dua dari pasien yang terinfeksi HCV genotipe 1b berhasil membersihkan virus. Sebuah penelitian di Jepang yang menggunakan daclatasvir dan asunaprevir, yang hanya mendaftarkan pasien yang terinfeksi HCV genotipe 1b, juga sangat berhasil.5 Semua 10 pasien yang sebelumnya gagal menanggapi terapi PEG-IFN-α-ribavirin diobati dengan daclatasvir dan asunaprevir setelah daclatasvir. Pada tahun 2012, meskipun terapi bebas interferon tertentu tidak berhasil,6 dilaporkan juga keberhasilan penyembuhan pertama kasus hepatitis C kronis dengan terapi bebas interferon.4 Sebelum mencapai terapi bebas interferon, dokter harus mempertimbangkan efek samping dan hubungan biaya-manfaat dari terapi yang ada9 dan menyesuaikan terapi IFN dengan Meningkatkan tingkat respons virologi berkelanjutan7 Gambar 1 Kombinasi antiviral langsung bebas interferon untuk hepatitis C yang saat ini sedang dalam tahap investigasi (termasuk kombinasi bebas interferon yang telah diuji sebelumnya) Keterbatasan terapi bebas interferon Banyak terapi bebas interferon lainnya yang terdiri dari kombinasi DAA saat ini sedang dalam pengembangan klinis (Gambar 1). Data yang diperoleh selama 12 bulan terakhir menyoroti bahwa hanya dengan menggabungkan berbagai kelas DAA yang berbeda tidak cukup dan bahwa kekuatan obat antivirus dan ada atau tidaknya hambatan resistensi (yaitu kemampuan untuk melawan resistensi) yang sangat penting untuk mencegah kegagalan pengobatan. Zeuzem et al.6 mempelajari aktivitas antivirus dari HCV protease inhibitor GS-9256 dan non-nukleotida polimerase inhibitor tegobuvir selama 28 hari. Selama 48 jam pertama pengobatan, tegobuvir-GS-9256 secara signifikan mengurangi tingkat RNA HCV, tetapi pada hari ke-7, sebagian besar pasien mengalami rebound virologi. Dari 15 pasien, hanya 1 pasien yang mempertahankan penekanan virologi hingga hari ke-28. Resistensi virologi ganda diamati pada 7 dari 8 pasien yang terinfeksi HCV genotipe 1a. Kombinasi ribavirin dikaitkan dengan kegagalan virologi yang tertunda, tetapi setelah 4 minggu, hanya 5 dari 13 pasien yang masih memiliki tingkat RNA HCV kurang dari 25 IU/ml. Sebaliknya, semua 14 pasien yang menerima tegobuvir, GS-9256, ribavirin dan terapi quadruple yang mengandung PEG-IFN-α2a berhasil diobati. Beberapa kesimpulan penting dapat ditarik dari penelitian ini yang akan menjadi penting untuk pengembangan terapi bebas interferon di masa depan. Pertama, kombinasi dua DAA dengan hambatan resistensi yang cukup rendah dan kemanjuran antivirus yang terbatas tidak dianjurkan, karena hal ini dapat menyebabkan toleransi terhadap kedua obat dalam beberapa hari setelah memulai pengobatan. Kedua, ribavirin masih memainkan peran penting dalam semua rejimen bebas interferon oral untuk hepatitis C kronis (setidaknya untuk DAA yang lemah). Ketiga, penambahan dua DAA pada terapi PEG-IFN-α-ribavirin adalah pendekatan yang sangat efektif, dan ini dapat menjadi pilihan bagi beberapa pasien refrakter. Raloxifene dapat meningkatkan tingkat respons terhadap terapi standar Sampai terapi bebas interferon menjadi kenyataan, kita harus menggunakan terapi standar yang ada yang terdiri dari PEG-IFN-α, ribavirin dan inhibitor protease HCV. Pertanyaan kunci dalam pengobatan hepatitis C kronis saat ini adalah apakah protease inhibitor diperlukan untuk semua pasien atau apakah kombinasi PEG-IFN-α-ribavirin saja masih cukup untuk melawan HCV untuk beberapa subkelompok pasien? permintaan. Akademisi Jepang telah mengeksplorasi apakah raloxifene (raloxifene, modulator reseptor estrogen selektif) dapat meningkatkan tingkat respons terhadap terapi PEG-IFN-α-ribavirin standar.7 Percobaan ini dilakukan berdasarkan pengamatan bahwa wanita pascamenopause memiliki tingkat respons yang sangat rendah terhadap terapi berbasis interferon. Para peneliti secara acak menugaskan 123 wanita ke kelompok pengobatan PEG-IFN-α-ribavirin dengan atau tanpa raloxifene (60 mg setiap hari). Kelompok kontrol memiliki tingkat SVR 34%, dibandingkan dengan 61% pada kelompok yang mengandung raloxifene. Mereka yang menerima terapi yang mengandung raloxifene memiliki tingkat respons pengobatan yang lebih tinggi dan tingkat kekambuhan yang lebih rendah. Para penulis berspekulasi bahwa peningkatan yang signifikan dalam tingkat kesembuhan mungkin disebabkan oleh aktivitas antioksidan dan anti-lipid peroksidasi raloxifene. Selain itu, raloxifene mungkin dapat menghambat infeksi HCV pada beberapa titik dalam siklus hidup HCV.8 Namun, uji coba terkontrol plasebo lebih lanjut, pada populasi lain dan berdasarkan terapi triple (dan bahkan terapi bebas interferon di masa depan), masih diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan menarik ini. Salah satu pertanyaan yang sangat penting tetapi masih belum terselesaikan adalah apakah pengobatan dengan telaprevir atau boceprevir yang sangat mahal bernilai baik untuk uang? Cammà dan rekannya9 menerapkan model matematis untuk menjawab pertanyaan ini dengan membandingkan pendekatan yang berbeda dengan menggunakan dua protease inhibitor ini – Cammà dan rekannya9 menerapkan model matematika untuk menjawab pertanyaan ini dengan membandingkan pendekatan yang berbeda dengan menggunakan dua protease inhibitor ini – Cammà dan rekannya9 menerapkan model matematika untuk menjawab pertanyaan ini dengan membandingkan pendekatan yang berbeda dengan menggunakan dua protease inhibitor ini. -untuk semua pasien atau hanya untuk pasien yang tidak membawa genotipe menguntungkan “IL28B-CC”. Skenario lain yang mereka pelajari adalah bahwa pasien yang mencapai respons virologi cepat (RVR) selama 4 minggu pertama pengobatan dengan PEG-IFN-α-ribavirin tidak akan memulai boceprevir jika mereka mencapai respons virologi cepat (RVR) selama fase perkenalan ini. Dalam model yang mereka terapkan, terapi rangkap tiga memperpanjang kelangsungan hidup sekitar 4 tahun dan relatif hemat biaya. Data ini sangat penting untuk mempertahankan cakupan asuransi kesehatan bagi para pembayar di banyak negara. Selain itu, penelitian ini memberikan bukti untuk mendukung penerapan terapi hemat biaya (terbatas pada individu-individu dengan manfaat terbesar dari penggunaan protease inhibitor). Banyak data penelitian baru tentang terapi bebas interferon yang dipresentasikan selama Konferensi Internasional tentang Penyakit Hati yang diselenggarakan oleh Federasi Eropa untuk Penelitian Hati pada bulan April 2012 dan konferensi Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati pada bulan November. Ada sejumlah penelitian yang mengkonfirmasi kemungkinan penyembuhan infeksi HCV dengan terapi bebas interferon, bahkan pada pasien dengan sirosis atau mereka yang terinfeksi genotipe 1a atau genotipe virus HCV lainnya. Khususnya, diharapkan bahwa tingkat respons yang sangat tinggi dapat dicapai. Pada akhir tahun 2014, kemungkinan lebih dari tiga jenis rejimen kombinasi DAA yang berbeda dengan atau tanpa ribavirin akan dipasarkan. Ini tidak akan menjadi akhir dari jalan untuk pengembangan terapi HCV baru, karena setidaknya ada 30-40 senyawa baru yang berbeda yang saat ini sedang dalam studi uji klinis. Saatnya bersiap untuk mengucapkan selamat tinggal pada IFN!