Spironolakton adalah diuretik, yang pada prinsipnya memiliki efek mempertahankan kalium dan mengeluarkan natrium, sehingga suplementasi kalium tidak diperlukan secara rutin. Namun, perlu diputuskan sesuai dengan situasi kalium darah pasien sendiri, jika termasuk dalam kondisi kekurangan kalium, terapi suplementasi kalium diperlukan selama pemberian spironolakton oral. Sebagai contoh, penyakit yang paling umum pada sistem saluran kemih adalah sindrom aldosteronisme primer, yang dapat menyebabkan kalium rendah yang parah dan dapat diobati dengan spironolakton. Tujuan utamanya adalah untuk mencegah kehilangan kalium yang berlebihan dari urin sehingga kalium darah pasien tidak menjadi terlalu rendah. Kondisi ini terkadang memerlukan pengobatan bersamaan dengan suplementasi kalium, pemantauan perubahan kalium darah secara teratur, dan kemudian perawatan bedah yang agresif. Jika pengobatan hanya untuk memperbaiki edema, spironolakton diperlukan, terapi penggantian kalium tidak diperlukan secara rutin, dan pemantauan tingkat tekanan darah secara teratur juga diperlukan. Spironolakton sering diobati secara sinergis dalam kombinasi dengan jenis obat diuretik lainnya, seperti dalam kombinasi dengan tablet furosemid. Keduanya bersifat diuretik dan mempertahankan kalium, sehingga hipokalaemia tidak terjadi, sehingga terapi suplementasi kalium tidak diperlukan. Namun, pada kondisi penyakit tertentu di mana terdapat kalium darah yang rendah, suplementasi kalium diperlukan.