Mekanisme imunopatologis hepatitis B kronis. Penelitian telah menunjukkan bahwa respons imun inang intrinsik dan adaptif yang rendah terhadap HBV adalah penyebab penting infeksi virus hepatitis B kronis. Respons inang terhadap virus tergantung pada interaksi kompleks dari banyak sistem sel kekebalan, termasuk sel-sel sistem kekebalan bawaan, sel dendritik (DC) dari sistem sel T spesifik virus yang memainkan peran penting dalam presentasi, dan sel T dari sistem kekebalan adaptif. Pada tahap awal infeksi HBV, respons inang tidak spesifik dan imunitas bawaan penting, bertindak melalui sel natural killer (NK), interferon alfa, sitokin [dimediasi oleh Toll-like receptors (TLR)], dan komplemen. Pada fase akhir dari respon imun bawaan, infeksi HBV mengaktifkan imunitas adaptif, termasuk imunitas seluler dan humoral, yaitu aktivasi dan diferensiasi sel CD4 + menjadi fenotipe Th1 atau Th2, dengan yang pertama terutama mengatur respon imun seluler dan yang terakhir memainkan peran kunci dalam pembersihan virus. CD8+ menginduksi proliferasi cepat sel T sitotoksik (CTL) dan molekul antivirus interferon gamma (IFNγ), CD8+ dapat menyebabkan proliferasi cepat sel T sitotoksik (CTL) dan produksi molekul antivirus interferon γ (IFNγ), TNFα dan perforin, sehingga membersihkan virus hepatitis B yang terinfeksi secara sitolitik dan non-sitolitik. Ada tiga cara utama di mana sistem kekebalan tubuh membersihkan HBV yang terinfeksi dari tubuh. (1) Sekresi sitokin seperti IFNγ dan TNFα diandalkan untuk menghilangkan HBV dari hepatosit dengan cara non-kontak sel, jarak jauh, lisis non-sel, dan hepatosit tidak dihancurkan dan struktur serta fungsi hepatosit normal dapat dipulihkan. Namun, anehnya, pembersihan HBV yang sama tidak dapat dicapai dengan menggunakan sitokin rekombinan in vitro seperti IFNγ dan TNFα. Oleh karena itu, peran dan mekanisme sitokin IFNγ dan TNFα endogen dan eksogen berbeda, tetapi apa sebenarnya penyebab dan mekanismenya tidak begitu jelas. Mekanisme yang mengandalkan apoptosis, yaitu imunitas adaptif CTL melalui ligan Fas (FasL) dan pengikatan reseptor Fas pada membran hepatosit yang terinfeksi HBV, menginduksi apoptosis pada hepatosit yang terinfeksi HBV, dan HBV mati bersama hepatosit, sehingga membersihkan infeksi HBV. Melalui CTL spesifik HBV melalui perforin, membran hepatosit yang terinfeksi HBV dilubangi, dan kemudian zat efektor seperti granzyme disuntikkan untuk secara langsung menyebabkan lisis hepatosit yang terinfeksi HBV, juga menggunakan mekanisme HBV mati dengan hepatosit untuk membersihkan infeksi HBV. Mekanisme utama yang menyebabkan infeksi HBV persisten adalah respon imun intrinsik dan adaptif yang rendah atau abnormal, seperti fungsi imun intrinsik yang rendah, fungsi imun adaptif yang rendah, dan afinitas antibodi yang buruk. (3) ekspresi TLR2 yang rendah oleh monosit perifer; (4) diferensiasi sel CD4+ yang bias menjadi fenotipe sel T Th2 CD4+; (5) berkurangnya sintesis sitokin seperti IFNγ dan TNFα; dan (6) berkurangnya jumlah dan fungsi sel T CD8+ spesifik HBV. Strategi pengobatan berbasis imun adalah kunci untuk mencapai respons yang tahan lama dan meningkatkan prognosis jangka panjang: Banyak data klinis telah menunjukkan bahwa infeksi HBV terkait erat dengan kekebalan tubuh, termasuk hasil yang berbeda pada orang dengan status kekebalan tubuh yang berbeda setelah infeksi HBV, bahwa penekanan sistem kekebalan tubuh dapat menyebabkan aktivasi infeksi dan replikasi HBV laten, dan bahwa kekebalan sekunder dapat membersihkan HBV yang terinfeksi dari tubuh. Sementara itu, penelitian tentang kekebalan intrinsik dan adaptif pasien yang terinfeksi HBV kronis telah menemukan bahwa infeksi HBV berkembang karena kekurangan kekebalan intrinsik dan adaptif tubuh terhadap HBV. Oleh karena itu, aplikasi klinis interferon alfa sebagai imunomodulator yang representatif untuk membantu tubuh meningkatkan atau memulihkan kekebalan intrinsik dan adaptif terhadap HBV sangat penting, yang merupakan alasan utama mengapa beberapa ahli klinis percaya bahwa imunoterapi sangat penting. Interferon alfa, yang telah digunakan dalam pengobatan hepatitis B kronis sejak awal tahun 1990-an, adalah sitokin dengan sifat imunomodulator, antiproliferatif, dan antivirus. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa terapi interferon efektif dalam meningkatkan tingkat serokonversi HBeAg dan mengurangi risiko sirosis dan HCC, terutama pada pasien yang diobati dengan interferon alfa yang mencapai serokonversi. Lin dkk. melakukan studi perbandingan terhadap 233 pasien hepatitis B kronis HBeAg-positif yang diobati dengan interferon alfa dan 233 kontrol HBeAg-positif yang tidak diobati dengan baik di Taiwan, Cina. Setelah 15 tahun masa tindak lanjut, para peneliti menemukan bahwa tingkat konversi serologis HBeAg kumulatif adalah 74,6% pada kelompok yang diobati dengan interferon α, secara signifikan lebih tinggi daripada 51,7% pada kelompok yang tidak diobati (P = 0,031); kejadian kumulatif sirosis adalah 17,8% pada kelompok yang tidak diobati. 8% pada kelompok yang diobati dengan interferon α, secara signifikan lebih rendah dari 33,7% pada kelompok kontrol (P = 0,041); kejadian kumulatif HCC pada kelompok yang diobati dengan interferon α Kejadian kumulatif HCC pada kelompok yang diobati dengan interferon α adalah 2,7%, yang secara signifikan lebih rendah daripada kelompok kontrol, yaitu 12,5% (P = 0,011). Para peneliti menyimpulkan bahwa hasil ini lebih lanjut mendukung penggunaan interferon alfa sebagai pengobatan lini pertama untuk hepatitis B kronis dengan kursus tetap dan kemanjuran jangka panjang. Kombinasi interferon pegilasi dengan interferon alfa lebih lanjut memperpanjang waktu paruh interferon alfa dalam sirkulasi, sehingga mempertahankan konsentrasi darah yang stabil dan efektif. Kemanjuran pegylated interferon alpha-2a dalam pengobatan pasien HBeAg-positif dengan hepatitis B kronis dievaluasi dalam uji klinis terkontrol acak yang besar dan multisenter. Mayoritas pasien yang terdaftar dalam penelitian ini adalah orang Asia, dengan 87% pasien Asia dalam kelompok monoterapi pegylated interferon alpha-2a atau kombinasi lamivudine dan 85% pasien Asia dalam kelompok monoterapi lamivudine. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tingkat konversi serologis HBeAg pasien dalam kelompok monoterapi pegylated interferon α-2a adalah 32% pada 24 minggu setelah penghentian, yang secara signifikan lebih tinggi daripada 19% pada kelompok monoterapi lamivudine, dan konversi serologis HBsAg terjadi pada 3% pasien dalam kelompok monoterapi pegylated interferon α-2a atau kombinasi lamivudine, dibandingkan dengan 0 pada kelompok monoterapi lamivudine, dan kombinasi lamivudine Kombinasi lamivudine dengan pegylated interferon alpha-2a tidak lebih meningkatkan kemanjuran pegylated interferon alpha-2a. Tindak lanjut hingga 48 minggu setelah penghentian kelompok monoterapi pegylated interferon alpha-2a menunjukkan bahwa beberapa pasien yang memasuki penelitian ini terus menunjukkan respons yang tertunda, dengan tingkat serokonversi HBeAg secara keseluruhan sebesar 40%. Hasil serupa terlihat pada pasien dengan CHB HBeAg-negatif, dan uji klinis terkontrol acak multisenter yang besar oleh Marcellin dkk. mengevaluasi kemanjuran interferon alfa-2a pegilasi dalam pengobatan pasien dengan CHB HBeAg-negatif. Hasilnya menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan piroksin ± lamivudine selama 48 minggu memiliki tingkat regresi HBsAg negatif 8% pada 3 tahun masa tindak lanjut, dibandingkan dengan 0 pada kelompok lamivudine. Pada tahun 2005, Hui dkk. mempresentasikan hasil penelitian pada pertemuan tahunan American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), menunjukkan bahwa pengobatan pegylated interferon alpha-2a menghasilkan peningkatan yang signifikan pada TLR, CD4+ dan CD4+ dan CD8+ Aktivitas sel T meningkat secara signifikan pada pasien dengan kehilangan HBsAg setelah pengobatan pegylated interferon alpha-2a. Temuan ini menunjukkan bahwa terapi interferon pegilasi yang tetap dapat meningkatkan fungsi kekebalan tubuh pada pasien hepatitis B kronis. Hal ini dapat membantu meningkatkan tingkat respons yang tahan lama (serokonversi HBeAg dan bahkan serokonversi HBsAg pada beberapa pasien) dan meningkatkan prognosis jangka panjang pasien. Selain interferon alfa dan interferon pegilasi, analog nukleosida (asam) juga banyak digunakan dalam pengobatan hepatitis B kronis karena mudah diberikan secara oral, memiliki efek penghambatan HBVDNA yang kuat, dan dapat ditoleransi dengan baik. Namun, obat-obatan ini tidak memiliki aktivitas imunomodulator dan memiliki tingkat konversi serologis HBeAg dan HBsAg yang rendah setelah pengobatan, sehingga sulit bagi sebagian besar pasien untuk mencapai respons yang tahan lama. Tindak lanjut jangka panjang lamivudine oleh Liaw dkk. menunjukkan bahwa meskipun pengobatan pemeliharaan jangka panjang dengan lamivudine memperlambat perkembangan penyakit, mutasi YMDD menyebabkan risiko perkembangan penyakit yang secara signifikan lebih tinggi, hingga 13% pada 36 bulan masa tindak lanjut, dibandingkan dengan 5% pada strain liar. Tingkat resistensi terhadap analog nukleosida juga meningkat setiap tahun pengobatan, dengan tingkat resistensi 5 tahun sebesar 63% untuk lamivudine dan 29% untuk adefovir. Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa terapi analog nukleosida jarang mencapai konversi serologis menjadi HBsAg. Prospek: Dengan diperkenalkannya beberapa obat antivirus baru, strategi pengobatan untuk hepatitis B kronis telah berubah secara dramatis selama dua dekade terakhir, dan hasil klinis telah meningkat sebagai hasilnya. Namun demikian, tantangan utama bagi para klinisi adalah untuk mencapai kontrol HBV yang tahan lama pada lebih banyak pasien dengan hepatitis B kronis dan untuk mengurangi risiko komplikasi penyakit hati seperti sirosis dan karsinoma hepatoseluler. Perbedaan utama antara rejimen pengobatan saat ini adalah respons yang tahan lama setelah penghentian obat (interferon alfa) dan respons pemeliharaan [misalnya, analog nukleosida (asam)]. Studi menunjukkan bahwa penggunaan rejimen berbasis kekebalan tubuh, seperti interferon pegilasi, dapat mencapai respons yang tahan lama pada sekitar 1/3 pasien. Di sisi lain, meskipun terapi analog nukleosida dapat ditoleransi dengan baik, namun tidak memiliki indikasi yang jelas untuk penghentian, durasinya sulit ditentukan, sebagian besar pasien memerlukan terapi jangka panjang, dan ada risiko mutasi dan resistensi obat. Oleh karena itu, rejimen berbasis kekebalan tubuh harus menjadi pilihan pengobatan lini pertama untuk pasien. Tentu saja, usia, komorbiditas, tolerabilitas, dan faktor lain harus diperhitungkan ketika memutuskan rejimen pengobatan tertentu. Terapi pemeliharaan jangka panjang dengan analog nukleosida dapat dipertimbangkan untuk pasien yang tidak merespons terapi interferon alfa dan tidak dapat mentolerirnya, untuk pasien dengan sirosis stadium lanjut, untuk pasien dengan defisiensi kekebalan tubuh, dan untuk wanita dengan viral load tinggi selama kehamilan.