Kanker paru-paru saat ini merupakan tumor ganas nomor satu dalam hal kejadian dan kematian di seluruh dunia, dan meskipun telah diupayakan selama bertahun-tahun, efek pengobatan secara keseluruhan masih belum optimis. Sejak abad ke-21, munculnya obat yang ditargetkan secara molekuler yang menargetkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) telah membawa harapan dan sarana baru untuk pengobatan kanker paru-paru, dengan Gefitinib (ZD1839, Erythroid, AstraZeneca) dan Erlotinib (OSI- 774, Roche), Tyrosine kinase inhibitor (TKI), adalah obat yang ditargetkan molekul kecil yang saat ini disetujui di banyak negara dan banyak digunakan pada kanker paru-paru sel non-kecil progresif atau refrakter. Praktik klinis awal menemukan bahwa pasien dengan kanker paru non-sel kecil yang naif kemoterapi memiliki tingkat kemanjuran keseluruhan lebih dari 10% untuk terapi TKI, dan pasien yang efektif menggunakan obat TKI mengalami manfaat yang signifikan dalam hal perbaikan gejala, kontrol lesi, dan waktu bertahan hidup. Analisis subkelompok lebih lanjut juga mengidentifikasi etnis Timur, adenokarsinoma, wanita, dan bukan perokok sebagai populasi yang superior untuk terapi obat TKI, dan pemilihan populasi superior ini dapat meningkatkan efektivitas obat TKI hingga lebih dari 40%. Namun, tidak boleh diabaikan bahwa karakteristik klinis yang digunakan untuk memilih populasi superior tidak benar-benar mencerminkan sifat tumor, dan hasil yang baik yang dicapai dengan menggunakan karakteristik klinis ini mungkin disebabkan oleh hubungan yang erat antara karakteristik klinis ini dan karakteristik biologis tumor itu sendiri, sehingga pemilihan populasi superior untuk obat TKI mungkin lebih akurat dengan indikator biologis. Pada tahun 2004, beberapa penelitian tentang hubungan antara mutasi EGFR dan sensitivitas obat TKI diterbitkan dalam jurnal seperti “Science” dan “New England Journal of Medicine”, dan efektivitas obat TKI pada pasien dengan mutasi EGFR ditemukan setinggi 71-100%. Hasil ini telah menarik perhatian besar dan diskusi mendalam tentang metode pemilihan populasi pengobatan obat TKI. Studi yang dipublikasikan pada tahun 2005 ini berasal dari Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di Amerika Serikat, yang menemukan pada tahun 2004 bahwa pasien kanker paru-paru dengan mutasi EGFR memiliki responsifitas yang baik terhadap obat TKI [6]. Mungkin kesadaran bahwa gen RAS adalah regulator penting di hilir jalur pensinyalan EGFR atau bahwa mutasi gen KRAS dan EFGR saling eksklusif dalam jaringan tumor yang sama menyiratkan bahwa gen KRAS dan EFGR mungkin memainkan peran yang sama pentingnya dalam perkembangan kanker paru-paru, sehingga penelitian ini menyelidiki hubungan antara mutasi gen KRAS dan sensitivitas obat TKI untuk adenokarsinoma paru. hubungan. Sebanyak 60 pasien adenokarsinoma paru dikumpulkan dalam penelitian ini, yang semuanya diobati dengan Gefitinib atau Erlotinib, dan spesimen yang sesuai dengan pasien dikumpulkan dari sebelum pengobatan TKI. Hasil Penelitian ini menemukan bahwa mutasi gen KRAS sangat terkait dengan resistensi primer terhadap monoterapi Gefitinib atau Erlotinib pada pasien adenokarsinoma paru. Mutasi KRAS terdapat dalam jaringan tumor pada 9 dari 38 pasien yang tidak sensitif terhadap TKI, sementara tidak satupun dari 21 pasien dalam remisi objektif yang memiliki mutasi KRAS; selain itu, mutasi EGFR terdapat pada 77% pasien sensitif, sementara tidak satupun pasien yang tidak sensitif memiliki mutasi EGFR. Oleh karena itu, para peneliti menyimpulkan bahwa mutasi EGFR dan KRAS harus ditentukan selama pemilihan pasien untuk terapi TKI untuk meningkatkan tingkat keberhasilan terapi yang ditargetkan TKI dan untuk mengurangi “overtreatment” yang tidak perlu. Implikasi klinis dari penelitian ini adalah sebagai berikut: 1. Efek prediktif EGFR pada pengobatan TKI telah dikonfirmasi lebih lanjut, dan semua 17 pasien dengan mutasi EGFR ditemukan sensitif terhadap pengobatan TKI. 2. 2. Hubungan antara mutasi KRAS dan resistensi primer terhadap obat TKI dieksplorasi lebih awal, yang mengubah situasi sebelumnya yang menggunakan EGFR saja untuk prediksi kemanjuran dan menyarankan bahwa status KRAS dapat dirujuk ke apakah terapi TKI diperlukan untuk pasien tanpa mutasi EGFR. 3. Mutasi pada ekson 2 KRAS ditemukan berhubungan erat dengan resistensi primer terhadap obat TKI pada adenokarsinoma paru, dan tumor dengan mutasi gen KRAS tidak menunjukkan penyusutan tumor setelah pengobatan dengan Gefitinib atau Erlotinib. 4. Tidak ada pasien yang sensitif terhadap obat TKI yang memiliki mutasi gen KRAS. Sebagai penelitian translasi eksplorasi, penelitian ini memiliki kekurangan dalam hal ukuran sampel, pemilihan kasus, dan pengaturan kontrol, tetapi karena hasil penelitian ini adalah ya atau tidak (tidak ada dari 21 pasien yang rentan memiliki mutasi KRAS), hal ini tentu saja meningkatkan kredibilitas hasil dan perlunya penelitian lebih lanjut. diperlukan. Bahkan, hasil penelitian ini telah dikonfirmasi dalam beberapa penelitian besar berikutnya. Data BR21 menunjukkan bahwa mutasi KRAS berhubungan dengan resistensi primer terhadap obat TKI pada pasien kanker paru, dan bahwa penggunaan pengujian genetik KRAS dapat memberikan alat yang berguna untuk pengobatan pasien dengan obat TKI. dapat memberikan referensi penting untuk skrining pasien yang diobati dengan obat TKI. Hasil serupa diperoleh dalam studi terkontrol acak besar lainnya yang disebut TRIBUTE [8], yang menemukan bahwa adanya mutasi KRAS pada pasien yang diobati dengan kemoterapi standar ditambah Erlotinib menghasilkan waktu kelangsungan hidup yang secara signifikan lebih pendek, menunjukkan bahwa mutasi KRAS adalah faktor yang merugikan dalam kemanjuran obat TKI. Banyak pusat medis besar sekarang menggunakan pengujian EGFR untuk memilih pasien untuk pengobatan TKI, dan pengujian EGFR telah terbukti meningkatkan efisiensi TKI hingga lebih dari 80%. Dipercaya bahwa kombinasi pengujian genetik KRAS akan lebih meningkatkan hit rate terapi obat TKI dan menghemat biaya medis. Berdasarkan bukti di atas, pedoman NCCN 2008 untuk pengobatan kanker paru juga menunjukkan bahwa Erlotinib dapat digunakan sebagai terapi lini pertama untuk pasien dengan kanker paru sel non-kecil stadium lanjut yang memiliki mutasi EGFR (atau peningkatan jumlah salinan), tidak ada mutasi KRAS dan bukan perokok. Selain studi prospektif tentang kemanjuran prediktif gen EGFR dan KRAS pada TKI, beberapa penelitian saat ini sedang meneliti peran prediktif aktivasi jalur hilir EGFR seperti PTEN, Raf dan PI3K-Akt pada kemanjuran terapi TKI. Molecular Assays in NSCLC Working Group telah dibentuk oleh sekelompok institusi AS untuk menstandarkan proses pengujian genetik dalam terapi TKI. Selain itu, beberapa penelitian saat ini sedang menyelidiki penggunaan penanda tumor seperti EGFR dalam serum atau jaringan perifer seperti kulit untuk memprediksi kemanjuran TKI.