Saat ini ada dua jenis utama strategi imunoterapi – imunisasi aktif dan pasif. Masing-masing dibagi lagi, bersama dengan penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh, terapi antibodi monoklonal, terapi vaksin dan terapi sel peripatetik. Dari semua ini, penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh adalah yang paling maju dalam pengobatan kanker esofagus, dan terapi lainnya juga sedang diselidiki. Dalam artikel ini, kami akan menjelaskan masing-masing dari mereka.
Imunisasi aktif: setara dengan “mengajari orang memancing”
Pendekatan ini bekerja pada sistem kekebalan tubuh itu sendiri untuk menginduksi respons kekebalan tubuh terhadap sel kanker.
Hal ini dicirikan oleh efek anti-tumor yang tahan lama dan “memori kekebalan” yang “mengenali” antigen tumor yang sama ketika ditemui lagi, sehingga menghasilkan respons kekebalan yang lebih kuat.
Penghambat pos pemeriksaan kekebalan, terapi sitokin dan vaksin terapeutik biasanya digunakan dalam imunoterapi aktif.
1. Penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh
Pos pemeriksaan kekebalan adalah molekul yang diekspresikan pada sel kekebalan yang mengatur kekebalan. Sel-sel tumor dapat mengaktifkan molekul-molekul ini dan menekan sel-sel kekebalan tubuh untuk lolos dari pengawasan dan bertahan hidup.
Penghambat pos pemeriksaan kekebalan adalah obat yang dikembangkan untuk menargetkan pos pemeriksaan kekebalan, yang memungkinkan sel-sel kekebalan untuk “menghidupkan kembali” dan menghancurkan sel-sel kanker.
Imunoterapi untuk kanker esofagus terutama didasarkan pada antibodi monoklonal protein kematian sel terprogram 1 (PD-1)/program kematian sel terprogram 1 ligand 1 (PD-L1). Mekanisme kerja ditunjukkan dalam diagram berikut ini.
Untuk mempelajari lebih lanjut tentang inhibitor pos pemeriksaan kekebalan tubuh, silakan baca.
Dapatkah penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh digunakan untuk kanker esofagus?
2. Terapi sitokin
Sitokin termasuk interferon, interleukin-2 dan faktor perangsang koloni, yang diproduksi oleh limfosit, monosit dan sel lainnya.
Interferon menghambat sel endotel vaskular, menghindari proliferasi vaskular pada sel tumor dan memotong butir-butir tumor.
Interleukin-2 menstimulasi monosit kekebalan tubuh untuk melepaskan interferon, faktor nekrosis tumor dan zat anti-tumor lainnya; Interleukin-2 juga mengatur sel pembunuh alami, yang merupakan “andalan” tubuh untuk melawan penjajah asing.
Terapi sitokin dapat memperkuat efek pembunuhan kekebalan tubuh dan telah digunakan untuk tumor seperti melanoma dan kanker ginjal. Namun, efek sampingnya signifikan dan tidak ada uji klinis pada kanker esofagus.
3. Vaksin terapeutik
Vaksin untuk penyakit menular melibatkan penyuntikan sejumlah kecil virus atau bakteri yang dilemahkan atau tidak beracun ke dalam tubuh untuk mengaktifkan sistem kekebalan tubuh untuk “melawan” mereka dan dengan demikian mempertahankan diri dari “penyerbu” yang sesuai. Terapi vaksin tumor didasarkan pada prinsip yang sama, di mana antigen terkait tumor (TAA) dimasukkan ke dalam tubuh untuk merangsang respons kekebalan anti-tumor tertentu.
Dengan menggunakan prinsip ini, para dokter telah mencoba untuk ‘heat shock’ jaringan kanker esofagus yang dipotong dengan ‘mempersenjatai’ jaringan tersebut dengan protein heat shock yang bertindak sebagai antigen pada sel dendritik (sejenis sel kekebalan tubuh) dan menyuntikkannya ke dalam pasien. Pasien yang menerima vaksin dalam kombinasi dengan radioterapi ternyata memiliki tingkat kelangsungan hidup dua tahun yang lebih baik.
Target vaksin tumor potensial lainnya termasuk NY-ESO-1, TTK, dll. Vaksin tumor yang dibuat dengan antigen spesifik tumor ini secara teoritis bisa efektif, tetapi tidak ada yang terbukti efektif dalam uji klinis.
Studi tentang imunoterapi vaksin kanker esofagus relatif sedikit dan masih dalam uji klinis fase I.
Imunisasi pasif: setara dengan ‘memberi orang ikan’.
Alih-alih “memobilisasi” sistem kekebalan tubuh pasien sendiri, imunoterapi pasif melibatkan dokter yang secara langsung menyuntikkan obat atau sel kekebalan tubuh dengan aktivitas anti-tumor ke dalam tubuh pasien untuk membunuh tumor. Dibandingkan dengan imunoterapi aktif, pendekatan “membawa bantuan eksternal” ini memiliki durasi pengobatan yang lebih singkat.
Metode utama imunoterapi pasif adalah: terapi antibodi monoklonal dan imunoterapi sekunder.
1. Terapi antibodi monoklonal
Reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) adalah penghubung penting dalam jalur pensinyalan proliferasi sel kanker, dan cetuximab (cetuximab) dapat memotong jalur ini.
Sebuah studi fase II di Eropa menemukan bahwa pada pasien dengan kanker esofagus stadium lanjut lokal yang diobati dengan cetuximab pra operasi, kemoterapi Folfox-4 (rejimen kemoterapi berdasarkan 5-fluorourasil + asam folinat kalsium + oksaliplatin) dan radioterapi, median kelangsungan hidup adalah 16 bulan, dengan tingkat kelangsungan hidup 3 tahun masing-masing 57% dan 41% untuk pasien dengan squamous dan adenokarsinoma.
Studi fase I/II lainnya menemukan bahwa pasien dengan kanker esofagus stadium lanjut lokal yang diberikan radioterapi praoperasi dalam kombinasi dengan cetuximab memiliki tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sebesar 86%.
Dalam sebuah penelitian pada populasi Cina, radioterapi yang dikombinasikan dengan cetuximab (tanpa operasi) pada pasien dengan karsinoma skuamosa stadium II-IVa menghasilkan tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan 1 dan 2 tahun sebesar 85,5% dan 75,1% setelah 2 tahun masa tindak lanjut.
Saat ini, studi tentang penggunaan antibodi monoklonal dalam pengobatan kanker esofagus terutama pada fase I dan II, dan tidak ada uji klinis fase III skala besar dengan sampel besar.
2. Imunoterapi relai
Terapi sel adopsi (ACT) mengacu pada penggunaan sel kekebalan dari tubuh pasien sendiri atau dari tubuh orang lain, yang diperluas secara in vitro dan kemudian diinfuskan kembali ke dalam tubuh pasien untuk membunuh tumor secara langsung, dan untuk memobilisasi fungsi kekebalan tubuh untuk melawan tumor.
Apa yang sedang dicoba di Tiongkok adalah penerapan terapi sel pembunuh yang diinduksi sitokin. Wang Ziyu dkk. menemukan bahwa beberapa sel pembunuh yang diinduksi sitokin (CIK) yang diinfuskan ke dalam pasien dengan kanker esofagus stadium menengah hingga lanjut menghasilkan tingkat remisi objektif sebesar 44,4% dan tingkat manfaat klinis sebesar 80,6%.
Imunoterapi relai masih dieksplorasi karena kurangnya target spesifik pada tumor padat, dan kemajuannya tidak merata.
Kesimpulannya, kemanjuran awal imunoterapi pada kanker esofagus menawarkan secercah harapan bagi pasien, dan para ilmuwan sedang mengeksplorasi cara-cara untuk menyaring lebih lanjut dan memperluas populasi penerima manfaat.
Uji klinis terbaru atau yang telah selesai untuk imunoterapi pada kanker esofagus (per Desember 2018)
Kategori
Tumor
Pengobatan
Periode studi
Nomor NCT
ACT
Kanker Kerongkongan
CIK
Tahap II
NCT02490735
Beberapa jenis kanker (termasuk kanker esofagus)
CTL
Tahap I
NCT00004178
Kanker esofagus
Sel T NY-ESO-1-TCR
Tahap II
NCT01795976
Vaksin tumor
Vaksin seluler
Beberapa jenis kanker (termasuk kanker esofagus)
Vaksin sel tumor
Tahap I
NCT01258868
Beberapa jenis kanker (termasuk kanker esofagus)
Vaksin produk lisis H1299
Tahap I/II
NCT02054104
Beberapa jenis kanker (termasuk kanker esofagus)
Vaksin tumor homolog
Tahap I
NCT01143545
Vaksin peptida
Kanker esofagus
IMF-001
Tahap I
NCT01003808
Kanker esofagus
LY6K, VEGFR1, VEGFR2
Tahap I
NCT00561275
Kanker esofagus
URLC10, TTK, KOC1, VEGFR1, VEGFR2, cisplatin, fluorouracil
Tahap I
NCT00632333
Kanker esofagus
URLC10
Tahap I
NCT00753844
Kanker esofagus dan lambung
G17DT, cisplatin, fluorourasil
Tahap III
NCT00020787
Beberapa jenis kanker (termasuk kanker esofagus)
Peptida antigen karsinoembrionik 1-6D
Tahap II
NCT00012246
Terapi yang Ditargetkan
Antibodi monoklonal PD-L1
Tumor padat progresif dan metastatik lokal (termasuk kanker esofagus)
Atezolizumab (antibodi monoklonal PD-L1)
Tahap I
NCT01375842
Antibodi monoklonal PD-1
Kanker esofagus dan lambung
Pembrolizumab (antibodi monoklonal PD-1)
Tahap II
NCT02559687
Kanker esofagus dan lambung yang resisten terhadap rejimen lini pertama
Pembrolizumab dalam kombinasi dengan agen kemoterapi
Tahap III
NCT02564263
Keganasan tingkat lanjut (termasuk kanker esofagus)
PDR001 (antibodi monoklonal PD-1)
Tahap I/II
NCT02460224
Antibodi monoklonal CTLA-4
Kanker esofagus dan lambung
Ipilimumab (antibodi monoklonal CTLA-4)
Tahap II
NCT01585987
Kanker esofagus dan lambung
Tremelimumab (antibodi monoklonal CTLA-4)
Tahap I/II
NCT02340975
Catatan: ACT: terapi sel relai; CIK: sel pembunuh yang diinduksi sitokin; CTL: sel T sitotoksik; VEGFR: reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular; PD: reseptor kematian terprogram; CTLA-4: molekul terkait limfosit T sitotoksik 4.
Saat ini, di Cina, Anda harus terdaftar dalam uji klinis untuk menerima imunoterapi untuk kanker esofagus, yang biasanya gratis. Anda perlu berkonsultasi dengan dokter perawatan primer Anda apakah Anda dapat diobati dengan imunoterapi. Jika ada kesempatan untuk bergabung dengan uji klinis, Anda dianjurkan untuk mempertimbangkannya.