Saat ini, terdapat banyak penelitian tentang komorbiditas migrain dan depresi, dan sebagian besar ahli percaya bahwa hubungan tersebut bersifat dua arah, dengan migrain meningkatkan risiko depresi, dan sebaliknya. Mungkin terdapat hubungan antara migrain dan depresi dalam hal etiologi, mekanisme patofisiologis, dan manifestasi klinis, dan pemahaman yang tepat mengenai hubungan ini dapat mengubah strategi pengobatan di masa depan dan meningkatkan prognosis pasien. Namun, sifat sebenarnya dari hubungan ini masih terus dieksplorasi dan diteliti. Kita tidak tahu apakah migrain memicu depresi atau depresi memicu migrain. Juga tidak jelas apakah keduanya merupakan manifestasi yang berbeda dari satu jalur patologis. Mengobati migrain yang dikombinasikan dengan depresi merupakan hal yang menantang. Tidak semua antidepresan dapat digunakan untuk mengobati migrain, dan tidak semua obat yang digunakan untuk mengobati migrain dapat digunakan untuk mengobati depresi. 5-Hydroxytryptamine reuptake inhibitor banyak digunakan dalam pengobatan depresi, tetapi biasanya tidak terlalu berguna dalam pencegahan migrain. Amitriptilin dapat digunakan untuk mengobati migrain, tetapi biasanya tidak digunakan untuk mengobati depresi berat. Gangguan bipolar adalah gangguan suasana hati komorbiditas lain pada penderita migrain, yang mempengaruhi 2-4% populasi, dengan prevalensi seumur hidup sebesar 40% (44% wanita dan 31% pria). Prevalensi gangguan bipolar tipe 1 mendekati 1 persen dan hampir sama untuk wanita dan pria. Prevalensi gangguan bipolar II berkisar antara 0,3 persen hingga 5,0 persen, dan perempuan berisiko mengalami penyalahgunaan alkohol. Prevalensi komorbiditas migrain seumur hidup dengan gangguan bipolar II adalah 65 persen (75 persen untuk wanita dan 40 persen untuk pria). Korelasi antara migrain dengan aura dan gangguan bipolar telah dilaporkan dalam literatur tiga kali lebih tinggi daripada migrain tanpa aura. Gangguan bipolar tipe II sering kali salah didiagnosis sebagai depresi berat, sehingga membuat penilaian yang benar sangatlah penting. Hasil dari sebuah penelitian menunjukkan bahwa 34,3% penderita migrain didiagnosis dengan gangguan kejiwaan, dimana 4,9% didiagnosis dengan gangguan bipolar tipe 1 dan 7,8% didiagnosis dengan gangguan bipolar tipe II. Pasien dengan gangguan bipolar memiliki frekuensi episode depresi yang lebih tinggi daripada mania (hampir 3:1) dan menunjukkan gejala somatik hampir separuh dari waktu. Dalam pengobatan gangguan bipolar, penggunaan antidepresan dapat menginduksi episode transthyretic atau hypomanic, atau meningkatkan frekuensi kambuh, atau meningkatkan episode kambuh yang membuat pengobatan menjadi lebih sulit. Oleh karena itu, antidepresan harus digunakan dengan hati-hati selama episode depresi pada pasien gangguan bipolar.