Metastasis otak adalah tumor intrakranial yang paling umum terjadi pada orang dewasa, yang terjadi sekitar 10 kali lipat lebih banyak daripada tumor intrakranial primer. 8-10% pasien dengan tumor ganas akan mengalami metastasis intrakranial. Otopsi telah melaporkan hasil yang lebih tinggi dari probabilitas ini. Dengan kemajuan dalam teknik diagnostik dan pengobatan, banyak pasien yang menerima pengobatan yang tepat dan pada akhirnya tidak meninggal akibat metastasis otak.
Meskipun literatur melaporkan probabilitas tertinggi metastasis otak dari melanoma ganas, kanker paru tetap menjadi sumber metastasis intrakranial yang paling umum, menyumbang sekitar 50% metastasis intrakranial. Insiden invasi sistem saraf pusat pada pasien kanker payudara meningkat karena kemajuan pengobatan. 80% metastasis otak terjadi di belahan otak, 15% di otak kecil, dan 5% di batang otak. Persimpangan kortikomedulla otak memiliki pembuluh darah bercabang yang lebih sempit, sehingga metastasis cenderung terjadi di sini.
Tanda dan gejala klinis metastasis otak serupa dengan lesi yang menempati intrakranial lainnya, termasuk peningkatan tekanan intrakranial seperti sakit kepala, mual, muntah, dan tanda-tanda lokalisasi neurologis.
Gambaran umum pengobatan
1. Perawatan bedah
Dengan kemajuan dalam teknik bedah, angka kematian bedah telah menurun dari 4,6% pada tahun 1988-1990 menjadi 2,3% pada tahun 1997-2000, dan reseksi bedah + radioterapi seluruh otak (WBRT) sekarang menjadi standar perawatan untuk metastasis otak soliter intrakranial. Namun, hasil pembedahan tergantung pada ukuran rumah sakit dan kecakapan teknis dokter bedah.
Patchel mengacak 95 pasien dengan metastasis otak tunggal ke dalam kelompok pembedahan dan kelompok pembedahan + WBRT. Hasilnya, WBRT pasca operasi secara signifikan mengurangi kekambuhan lokal (18% vs 70%, p<0,001) dan mortalitas yang berhubungan dengan neurologis (14% vs 44%, p=0,003), tanpa perbedaan signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan di antara kedua kelompok. Pada metastasis otak multipel, peran pembedahan terbatas untuk mendapatkan patologi atau mengurangi efek pendudukan dan gejala hipertensi kranial. Namun, ada juga bukti bahwa reseksi bedah pada beberapa pasien dengan 1-3 metastasis yang memiliki prognosis yang baik dapat memperpanjang kelangsungan hidup. 2. Bedah radio stereotaktik (SRS) Dibandingkan dengan pembedahan, SRS bersifat minimal invasif, tanpa kematian akibat pembedahan, dan komplikasi lanjut seperti oedema dan radionekrosis jarang terjadi. Terdapat bukti yang semakin kuat bahwa total volume tumor merupakan prediktor yang lebih baik untuk kelangsungan hidup setelah SRS bagi pasien dengan metastasis ke otak dibandingkan dengan jumlah metastasis. Analisis regresi berganda terhadap 205 pasien dengan metastasis otak multipel (empat atau lebih) yang menjalani SRS menunjukkan bahwa volume total merupakan faktor prognostik yang paling penting, sedangkan jumlah metastasis tidak berpengaruh signifikan terhadap prognosis. Analisis terpisah dari penelitian yang sama menunjukkan bahwa subkelompok pasien dengan volume total kurang dari 7cc dan kurang dari 7 metastasis memiliki prognosis yang lebih baik, dengan kelangsungan hidup yang secara signifikan lebih lama pada pasien ini (13 bulan dibandingkan 6 bulan, p<0,0005). < p="">
Studi terkontrol acak lainnya menunjukkan bahwa pasien dengan total volume yang diobati <5cc atau 5-10cc memiliki kelangsungan hidup yang jauh lebih lama dibandingkan dengan pasien dengan >10cc, tanpa perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara pasien dengan metastasis otak tunggal dan multipel.
Chang dkk. mengelompokkan pasien berdasarkan jumlah metastasis dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup atau tingkat kontrol lokal di antara kelompok-kelompok tersebut. Namun, pasien dengan lebih dari 15 lesi lebih mungkin mengembangkan metastasis baru dan perkembangan tumor yang jauh.
Secara umum, pasien dengan beberapa metastasis otak dengan volume tumor yang kecil secara keseluruhan cocok untuk SRS, dan pasien dengan patologi prognostik yang baik (misalnya kanker payudara) serta tumor primer yang terkontrol lebih mungkin mendapatkan manfaat dari pengobatan SRS, berapa pun jumlah metastasisnya. SRS juga telah mencapai kontrol lokal yang lebih baik pada beberapa jenis patologi yang resisten terhadap radiasi seperti melanoma ganas dan kanker ginjal. Faktor prognostik lain untuk SRS termasuk usia, skor PS dan kontrol tumor primer.
Di Jepang, 132 pasien dengan metastasis otak berdiameter kurang dari 3 cm dan 1-4 lesi diacak ke dalam dua kelompok: kelompok SRS dan kelompok SRS+WBRT.
Penelitian terkontrol acak lainnya dihentikan lebih awal karena penurunan kognitif yang parah pada kelompok SRS+WBRT dibandingkan dengan kelompok SRS (52% vs 24%), dengan 58 pasien yang terdaftar. Analisis data menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup bebas kambuh selama 1 tahun lebih tinggi pada kelompok SRS+WBRT dibandingkan dengan kelompok SRS (73% vs 27%).
Studi EORTC 22952-26001 mendaftarkan 359 pasien dengan 1-3 metastasis otak yang pertama kali diobati dengan pembedahan atau SRS dan kemudian dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan apakah mereka memiliki WBRT atau tidak, dengan berkurangnya kekambuhan intrakranial dan mortalitas yang berhubungan dengan neurologis pada kelompok WBRT, tetapi kelangsungan hidup secara keseluruhan serupa.
Meta-analisis lain juga menunjukkan bahwa SRS yang diikuti dengan WBRT tidak menghasilkan manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan.
Analisis retrospektif menunjukkan bahwa kelangsungan hidup secara keseluruhan serupa atau lebih baik pada SRS+WBRT dibandingkan dengan pembedahan+WBRT, dan tingkat kontrol lokal juga lebih tinggi pada kelompok SRS+WBRT, terutama pada tumor radiosensitif atau metastasis padat.
Sebuah studi retrospektif terhadap 1194 pasien dengan metastasis otak yang diobati dengan SRS tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara pasien dengan 2-4 metastasis otak dan pasien dengan 5-10 metastasis otak. Kelompok SRS saja kurang invasif, memiliki tingkat kelangsungan hidup keseluruhan dan tingkat kontrol lokal yang sama, tetapi memiliki tingkat kekambuhan intrakranial jauh yang lebih tinggi.
Selain itu, data dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan metastasis otak dengan skor PS yang tinggi dan tumor primer yang stabil masih dapat mencapai tingkat kontrol lokal lebih dari 70% dengan SRS setelah WBRT.
3. Radioterapi Otak Utuh (WBRT)
WBRT telah menjadi pengobatan andalan bagi pasien dengan metastasis otak selama bertahun-tahun. Bahkan saat ini, WBRT memainkan peran yang sangat penting dalam pengobatan metastasis otak. Misalnya, reseksi bedah atau ketika SRS tidak memungkinkan (misalnya, metastasis otak multipel), dikombinasikan dengan SRS atau pembedahan untuk mencegah kekambuhan dan sebagai terapi penyelamatan untuk pasien yang mengalami kekambuhan.
Tiga penelitian terkontrol secara acak membandingkan hasil klinis dari WBRT dan pembedahan + WBRT. Patchel melaporkan 48 pasien yang menjalani WBRT setelah pembedahan memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan (40 minggu berbanding 15 minggu, p<0,01) dan waktu untuk perawatan mandiri (38 minggu berbanding 8 minggu, p<0,05) serta mengurangi tingkat kekambuhan lokal (20% berbanding 52%, p<0,02). < p="">
Vecht dan rekannya menyimpulkan hal yang sama (n = 61), dengan perbedaan terbesar dalam median kelangsungan hidup dan waktu perawatan mandiri antara kedua kelompok pada pasien dengan tumor primer yang stabil: median kelangsungan hidup adalah 12 bulan dan 7 bulan, dan waktu perawatan mandiri masing-masing adalah 9 bulan dan 4 bulan. Dalam penelitian lain, yang melibatkan 84 pasien, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara kedua rejimen pengobatan, mungkin karena pasien dengan metastasis sistemik yang luas dan status fisik yang buruk tidak dikecualikan dari kriteria inklusi, dan prognosis untuk reseksi bedah pada pasien-pasien ini buruk.
Dua studi terkontrol secara acak mengevaluasi efek dari dorongan SRS setelah WBRT. 333 pasien dengan 1-3 metastasis otak diacak dalam studi RTOG9508 ke dalam kelompok WBRT dan WBRT + SRS. Meskipun beberapa pasien dengan metastasis besar (3-4 cm) yang tidak cocok untuk SRS tidak dikecualikan, penulis menemukan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan pada kelompok kombinasi untuk pasien dengan metastasis otak tunggal (6,5 dan 4,9 bulan, p = 0,04), tetapi pasien dengan 2-3 metastasis tidak memiliki kelangsungan hidup yang lebih lama dari terapi kombinasi.
Studi klinis lain dengan sampel kecil 2-4 lesi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara kedua kelompok, meskipun dorongan SRS setelah WBRT memperpanjang waktu untuk kegagalan lokal (36 bulan versus 4 bulan, p = 0,005).
Meta-analisis menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara kelompok WBRT dan WBRT+SRS, tetapi kontrol lokal dan status fisik pasien secara signifikan lebih baik pada kelompok WBRT+SRS.
Secara keseluruhan, pasien dengan metastasis padat yang memiliki kondisi fisik yang baik memiliki prognosis yang lebih baik dengan reseksi bedah + WBRT atau SRS dibandingkan dengan WBRT saja. Namun, banyak pasien yang tidak cocok untuk menjalani reseksi bedah, misalnya, jika tumor berada di area fungsional, jika terdapat metastasis yang luas di seluruh tubuh atau karena alasan lain. Radioterapi seluruh otak adalah pengobatan andalan untuk pasien-pasien ini.
Pilihan pengobatan untuk pasien yang kambuh tidak didukung oleh data RCT. Namun, sebuah studi kasus retrospektif menunjukkan bahwa 31-70% pasien dapat mencapai perbaikan gejala setelah menjalani radioterapi berulang.
4. Terapi sistemik
Terapi sistemik jarang digunakan sebagai pengobatan awal untuk pasien dengan metastasis otak. Temozolomide (TMZ) telah dilaporkan dapat meningkatkan kelangsungan hidup bebas progresi dan tingkat respons terhadap radioterapi, tetapi penelitian terkontrol secara acak telah menunjukkan bahwa karboplatin atau TMZ + WBRT tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Hal ini mungkin disebabkan oleh ketidakpekaan metastasis otak terhadap kemoterapi atau beberapa kemoterapi sebelumnya, serta sulitnya melintasi sawar darah-otak dengan obat kemoterapi.
Namun demikian, kemoterapi adalah pilihan pengobatan terakhir yang harus dipertimbangkan ketika pengobatan lain (pembedahan, SRS, radioterapi) tidak tersedia untuk pasien yang kambuh. Pilihan obat tergantung pada jenis patologi tumor primer. Implantasi carmustine extended-release pada saat pembedahan pada pasien yang mengalami kekambuhan adalah pilihan yang masuk akal.
Di antara agen kemoterapi, TMZ efektif pada pasien dengan metastasis otak melanoma ganas primer, dan penggunaan TMZ yang lama dalam kombinasi dengan thalidomide untuk metastasis otak telah dipelajari dalam uji klinis fase II, tetapi toksisitas pengobatan yang tinggi dan tingkat respons yang rendah membuat rejimen ini kurang masuk akal.
Regimen metotreksat dosis tinggi untuk metastasis otak akibat kanker payudara telah mencapai tingkat pengendalian penyakit sebesar 56%. Obat lain seperti platinum dan etoposide, capecitabine ± lapatinib juga efektif untuk metastasis ke otak dari kanker payudara.
Studi fase I/II menunjukkan tingkat respons 72% dengan topotecan + WBRT pada 75 metastasis otak, tetapi studi fase III ditutup lebih awal karena lambatnya pendaftaran.
Kemajuan pesat dalam pengobatan melanoma maligna telah memberikan pilihan pengobatan sistemik yang efektif untuk melanoma maligna metastasis. Agen imunoterapi (lipilimumab) dan penghambat BRAF (dabrafenib dan vemurafenib) keduanya efektif untuk metastasis otak dari melanoma ganas.
Rekomendasi NCCN
1. Pemeriksaan
CT atau MRI untuk metastasis otak intrakranial tunggal atau multipel, atau, jika tumor primer tidak jelas, pemeriksaan seluruh tubuh, termasuk rontgen dada atau CT, CT abdomen atau panggul, atau pemeriksaan lainnya.
FDG-PET dapat dipertimbangkan pada pasien dengan beberapa metastasis otak atau di mana tumor primer tidak jelas. Jika biopsi di tempat lain sulit dilakukan, biopsi stereotaktik atau biopsi tengkorak direkomendasikan untuk memastikan diagnosis. Pasien dengan tumor primer yang pasti yang ragu mengenai diagnosis metastasis otak direkomendasikan untuk melakukan stereotaktik, biopsi tengkorak atau SRT. Ada banyak modalitas pengobatan untuk metastasis otak dan komite ahli NCCN merekomendasikan konsultasi multidisiplin sebelum pengobatan untuk mengembangkan rencana pengobatan yang rasional.
2. Pilihan pengobatan untuk 1-3 metastasis
Pengobatan agresif sangat dianjurkan untuk pasien dengan beban tumor sistemik yang rendah atau bagi mereka yang memiliki pilihan pengobatan sistemik yang sesuai. Pembedahan + WBRT (Rekomendasi Kelas 1) untuk pasien yang dapat dioperasi atau SRS + WBRT (Rekomendasi Kelas 1) untuk pasien dengan metastasis otak tunggal. Pilihan pengobatan lainnya termasuk SRS saja atau SRS setelah reseksi bedah (rekomendasi kategori 2B).
Tujuan pembedahan adalah reseksi mikroskopis total. Pilihan antara kraniotomi dan SRS tergantung pada ukuran dan lokasi tumor. Pengobatan SRS untuk metastasis otak yang kecil dan terletak di dalam otak dengan tim pengobatan yang berpengalaman sering kali memberikan hasil terbaik. Jika tumor tidak dapat diangkat, WBRT atau SRS dapat dipertimbangkan.
Prosedur pembedahan juga dapat digunakan untuk meredakan gejala. Pasien dengan metastasis otak tanpa gejala dengan tumor primer dan target terapi (misalnya mutasi EGFR pada NSCLC, mutasi BRAF pada melanoma maligna) juga dapat dibenarkan untuk mencoba terapi yang ditargetkan sebelum radioterapi.
Pasien harus menjalani pemeriksaan MRI setiap 2-3 bulan dan setelah 1 tahun, tergantung pada situasi klinisnya. Secara khusus, pasien dengan SRS saja harus ditindaklanjuti setiap 2 bulan. Kekambuhan pada pencitraan terkadang dapat salah didiagnosis sebagai efek pengobatan SRS. Biopsi harus dilakukan bila dicurigai adanya kekambuhan. Jika kekambuhan tumor dikonfirmasi, langkah pengobatan selanjutnya harus dipilih berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya dan kondisi tumor lokal dan sistemik.
Pada pasien dengan kekambuhan lokal setelah pembedahan, pilihan pengobatan berikut ini tersedia: pembedahan; SRS tunggal atau terpisah; WBRT; kemoterapi. Pasien dengan kekambuhan yang sebelumnya pernah menerima WBRT tidak boleh menerima WBRT karena mereka rentan terhadap nekrosis otak akibat radiasi.
Pengobatan metastasis intrakranial baru setelah SRS bergantung pada jumlah metastasis baru dan dapat mempertimbangkan radioterapi seluruh otak atau kemoterapi lokal/sistemik. Pasien dengan 1-3 metastasis baru juga dapat dipertimbangkan untuk menjalani pembedahan atau SRS ulang.
Pasien tanpa WBRT dapat diobati dengan WBRT (30-45 Gy, 1,8-3,0 Gy/f) tergantung pada skor PS pasien. Kemoterapi lokal/sistemik dapat digunakan secara selektif untuk pasien dengan beberapa metastasis otak dan penyakit yang tidak terkendali setelah SRS.
Perawatan paliatif atau perawatan suportif terbaik lebih disukai jika pasien mengalami progresifitas dan dalam kondisi fisik yang buruk tanpa pilihan pengobatan yang efektif. Pasien yang belum pernah menjalani radioterapi dapat diobati dengan WBRT, dan pasien yang telah menjalani WBRT juga dapat dipertimbangkan untuk menjalani radioterapi ulang, asalkan pasien memiliki hasil radioterapi awal yang baik.
3. Pilihan pengobatan untuk pasien dengan >3 metastasis
Semua pasien dengan lebih dari 3 metastasis otak harus diobati dengan WBRT atau SRS sebagai pengobatan awal. Pembedahan paliatif dapat dipertimbangkan jika tumor memiliki efek pendudukan yang kuat, perdarahan atau hidrosefalus yang mengancam jiwa.
Pasien harus menjalani pemindaian yang disempurnakan dengan MRI setiap 3 bulan selama 1 tahun setelah WBRT atau SRS. Jika kekambuhan terdeteksi, pilihan pengobatan tergantung pada stabilitas tumor sistemik pasien dan ketersediaan terapi sistemik yang efektif. Pasien dengan tumor progresif dapat dipertimbangkan untuk mendapatkan perawatan paliatif, perawatan suportif terbaik, atau radioterapi. Pasien dengan tumor yang stabil dapat dipertimbangkan untuk menjalani pembedahan, radioterapi atau kemoterapi.