(i) Definisi
Gagal hati adalah sekelompok sindrom klinis yang disebabkan oleh kerusakan hati yang parah akibat berbagai faktor, yang mengakibatkan gangguan parah atau hilangnya kompensasi fungsi sintesis, detoksifikasi, ekskresi dan biotransformasi, dengan gangguan mekanisme koagulasi dan penyakit kuning, ensefalopati hati dan asites sebagai manifestasi utama.
Rekomendasi dari Federasi Gastroenterologi Internasional untuk nomenklatur ensefalopati hepatik ditunjukkan pada Tabel 2.
(ii) Etiologi
Penyebab utama gagal hati di Cina adalah virus hepatitis (terutama virus hepatitis B), diikuti oleh obat-obatan dan zat hepatotoksik (misalnya etanol, bahan kimia, dll.). Di Eropa dan Amerika Serikat, obat-obatan adalah penyebab utama gagal hati akut dan sub-akut; kerusakan hati alkoholik sering menyebabkan gagal hati kronis [2]. Gagal hati pada anak-anak juga terlihat pada penyakit metabolik yang diturunkan (Tabel 3).
II. Klasifikasi dan diagnosis gagal hati
(i) Klasifikasi
Gagal hati dapat diklasifikasikan ke dalam empat kategori berdasarkan fitur histologis patologis dan kecepatan perkembangan (Tabel 4): gagal hati akut (ALF), gagal hati subakut (SALF), gagal hati lambat-kronis (ACLF) dan gagal hati kronis (CLF). Gagal hati akut ditandai dengan onset akut, dengan gejala gagal hati yang ditandai dengan ensefalopati hepatik tingkat II atau lebih tinggi dalam waktu 2 minggu onset; gagal hati sub-akut lebih akut, dengan gejala gagal hati dalam waktu 15d hingga 26 minggu onset; gagal hati akut (sub-akut) lambat-onset adalah hilangnya fungsi hati akut berdasarkan penyakit hati kronis; gagal hati kronis adalah penurunan progresif fungsi hati berdasarkan sirosis, dengan gejala seperti Gagal hati kronis adalah gagal hati kronis dengan asites atau hipertensi portal, disfungsi koagulasi dan ensefalopati hepatik sebagai manifestasi utama [3-7].
(ii) Pementasan
Menurut tingkat keparahan manifestasi klinis, gagal hati subakut dan gagal hati lambat plus akut (sub-akut) dapat diklasifikasikan ke dalam tahap awal, menengah dan akhir [8].
1. Tahap awal
(1) Rasa tidak enak badan yang ekstrem dengan gejala gastrointestinal yang parah, seperti anoreksia, muntah-muntah, dan perut kembung. (2) Pendalaman penyakit kuning yang progresif (bilirubin serum total ≥171μmol/L atau kenaikan harian ≥17, 1μmol/L). (3) Kecenderungan perdarahan, 30% < aktivitas protrombin (PTA) ≤40%. (4) Tidak ada ensefalopati hepatik atau asites yang signifikan. 2. Tahap menengah: Berdasarkan manifestasi awal gagal hati, penyakit ini berkembang lebih lanjut dan salah satu dari dua item berikut muncul (1) Adanya ensefalopati hepatik di bawah tingkat II dan/atau asites yang ditandai. (2) Kecenderungan perdarahan yang signifikan (bintik-bintik perdarahan atau petechiae) dan 20% < PTA & le;30%. 3. Tahap lanjut: berdasarkan manifestasi tahap pertengahan dari gagal hati, kondisi ini semakin diperparah oleh salah satu dari tiga kondisi berikut ini (1) Terdapat komplikasi yang sulit diatasi, seperti sindrom hepatorenal, perdarahan saluran cerna bagian atas, infeksi berat, dan gangguan elektrolit yang sulit diperbaiki. (2) Adanya ensefalopati hepatik tingkat III atau lebih tinggi. (3) Kecenderungan perdarahan hebat (petechiae di tempat suntikan, dll.) dengan PTA & le;20%. (iii) Diagnosis 1. Diagnosis klinis: Diagnosis klinis gagal hati perlu ditentukan berdasarkan analisis komprehensif dari riwayat medis, manifestasi klinis dan investigasi tambahan. (1) Gagal hati akut: mereka yang mengalami onset akut ensefalopati hati derajat II atau lebih tinggi (diklasifikasikan menurut klasifikasi derajat IV [9]) dalam waktu 2 minggu dan dengan manifestasi sebagai berikut (i) Kelemahan ekstrim dengan gejala gastrointestinal yang parah seperti anoreksia yang ditandai, perut kembung, mual dan muntah. (ii) Pendalaman penyakit kuning secara progresif dalam waktu singkat. (iii) Kecenderungan perdarahan yang signifikan dengan PTA & le;40% dan penyebab lainnya disingkirkan. (iv) Penyusutan hati yang progresif. (2) Gagal hati subakut: mereka yang memiliki onset yang lebih akut dan manifestasi berikut ini dalam 15d hingga 26 minggu: (1) kelemahan ekstrim dengan gejala gastrointestinal yang ditandai. (2) Pendalaman ikterus yang cepat, bilirubin serum total lebih besar dari 10 kali batas atas normal atau kenaikan harian ≥17, 1 μmol / L. (3) Perpanjangan waktu protrombin yang signifikan, PTA & le;40% dan pengecualian penyebab lainnya. (3) Gagal hati lambat plus akut (subakut): manifestasi klinis utama dari gagal hati akut yang terjadi dalam waktu singkat berdasarkan penyakit hati kronis. (4) Gagal hati kronis: dekompensasi progresif dan hilangnya fungsi hati di atas sirosis. Poin diagnostik utama adalah: (1) ada asites atau manifestasi lain dari hipertensi portal. (ii) Ensefalopati hepatik mungkin ada. Bilirubin serum total meningkat dan albumin menurun secara nyata. Ada disfungsi koagulasi dengan PTA & le;40%. 2. Manifestasi histopatologi: Pemeriksaan histopatologi sangat bermanfaat dalam diagnosis, klasifikasi dan penentuan prognosis gagal hati. Namun, karena fungsi koagulasi yang sangat berkurang pada pasien dengan gagal hati, melakukan tusukan hati membawa risiko tertentu dan perhatian khusus harus diberikan dalam pekerjaan klinis. Pada gagal hati (kecuali pada gagal hati kronis), nekrosis hepatoseluler yang luas dapat diamati pada histologi hati, dengan lokasi dan luasnya nekrosis yang bervariasi tergantung pada penyebab dan perjalanan penyakit. Tergantung pada tingkat dan derajat nekrosis, dapat diklasifikasikan sebagai nekrosis masif (nekrosis lebih dari 2/3 parenkim hati), nekrosis sub-masif (sekitar 1/2 sampai 2/3 parenkim hati), nekrosis fusi (nekrosis pada patch hepatosit yang berdekatan) dan nekrosis penghubung (nekrosis fusi yang lebih ekstensif dengan kerusakan struktur parenkim). Pada jaringan hati dari berbagai tahap gagal hati, lesi dengan berbagai tingkat nekrosis hepatosit lama dan baru dapat diamati sekaligus atau berulang kali. Tidak ada konsensus mengenai korelasi antara etiologi, klasifikasi dan stadium gagal hati dan perubahan histologis hati. Mengingat bahwa gagal hati akibat infeksi virus hepatitis B (HBV) adalah yang paling umum di Cina, pedoman ini memperkenalkan manifestasi patologis khas dari setiap jenis gagal hati, menggunakan gagal hati akibat infeksi HBV sebagai contoh [10]. (1) Gagal hati akut: hepatosit mengalami nekrosis sekaligus, dengan area nekrosis ≥ 2/3 parenkim hati; atau nekrosis submassive, atau nekrosis yang menjembatani, dengan degenerasi parah hepatosit yang masih bertahan dan tidak runtuh atau runtuh tidak sempurna dari perancah retikuler sinusoid hati. (2) Gagal hati subakut: nekrosis submasif atau nekrosis penghubung dengan usia yang bervariasi; kolapsnya serat retikuler di area nekrotik yang lebih tua atau endapan fibrosa kolagen; regenerasi hepatosit residual dengan derajat yang bervariasi, dengan hiperplasia saluran empedu halus dan kecil serta stasis bilier. (3) Gagal hati lambat plus akut (sub-akut): lesi nekrotik baru dari berbagai tingkat hepatosit terjadi di atas kerusakan patologis penyakit hati kronis. (4) Gagal hati kronis: terutama fibrosis hati yang menyebar dan pembentukan nodul yang abnormal, yang mungkin disertai dengan nekrosis hepatoseluler yang tidak merata. 3. Format diagnostik gagal hati: Gagal hati bukanlah diagnosis klinis yang terpisah, tetapi penilaian fungsional. Dalam praktik klinis, diagnosis lengkap harus mencakup etiologi, tipe klinis dan stadium, dan dianjurkan agar ditulis dalam format berikut ini, misalnya (1) Hepatitis terkait obat Gagal hati akut (2) Hepatitis virus, akut, tipe E Gagal hati subakut (menengah) (3) Hepatitis virus, kronis, tipe B Hepatitis virus, akut, tipe E Gagal hati kronis plus akut (subakut) (tahap awal) (4) Sirosis, schistosomal Gagal hati kronis (5) Gagal hati subakut (awal) Penyebab yang akan ditentukan (diagnosis masuk) Penyebab tidak diketahui (diagnosis kepulangan) (tulis dan beri tanda tanya pada dugaan penyebab) III. Pengobatan gagal hati (i) Pengobatan penyakit dalam yang komprehensif Saat ini, ada kekurangan obat dan sarana khusus untuk perawatan medis gagal hati. Pada prinsipnya, penekanan ditempatkan pada diagnosis dini dan pengobatan dini, mengambil tindakan pengobatan komprehensif yang tepat untuk etiologi yang berbeda dan secara aktif mencegah dan mengobati berbagai komplikasi [11]. 1. Pengobatan suportif umum (1) Istirahat di tempat tidur untuk mengurangi aktivitas fisik dan mengurangi beban pada hati (III). (2) Memperkuat pemantauan kondisi (III). (3) Diet tinggi karbohidrat, rendah lemak, protein sedang; bagi mereka yang tidak cukup makan, berikan cairan dan vitamin yang memadai secara intravena setiap hari untuk memastikan asupan kalori total lebih dari 6272 kJ (1500 kkal) per hari (III). (4) Secara aktif mengoreksi hipoproteinemia dengan melengkapi dengan albumin atau plasma segar dan, jika sesuai, faktor koagulasi (III). (5) Memperhatikan koreksi gangguan keseimbangan elektrolit air dan asam basa, dengan perhatian khusus pada koreksi hiponatremia, hipoklorhidria, hipokalemia dan alkalosis (Ⅲ). (6) Memperhatikan desinfeksi dan isolasi, memperkuat perawatan mulut dan mencegah terjadinya infeksi intra rumah sakit (III). 2. Pengobatan untuk etiologi dan patogenesis (1) Pengobatan spesifik atau spesifik etiologi: (1) Untuk pasien dengan gagal hati HBV DNA-positif, analog nukleosida seperti lamivudine, adefovir dan entecavir dapat digunakan sedini mungkin berdasarkan informed consent [12] (III), tetapi harus memperhatikan kemungkinan mutasi virus selama pengobatan berikutnya dan eksaserbasi penyakit setelah penghentian obat. (ii) Untuk gagal hati terkait obat, obat yang dapat menyebabkan kerusakan hati harus dihentikan terlebih dahulu; yang disebabkan oleh keracunan acetaminophen harus diobati dengan N-acetylcysteine (NAC), lebih disukai dengan arang aktif oral ditambah NAC secara intravena sebelum timbulnya gagal hati (I). (3) Keracunan jamur dapat diobati dengan silymarin atau penisilin G menurut pengalaman klinis di Eropa dan Amerika Serikat [1] (III). (2) Terapi imunomodulator: Masih ada ketidaksepakatan tentang penggunaan adrenokortikosteroid dalam pengobatan gagal hati. Infeksi non-virus pada gagal hati, seperti penyakit hati autoimun dan keracunan etanol akut (hepatitis alkoholik parah) merupakan indikasi. Penyebab lain dari gagal hati pada tahap awal dapat digunakan atas kebijaksanaan pasien jika penyakit berkembang dengan cepat dan tanpa komplikasi serius seperti infeksi atau perdarahan [13, 14] (III). Untuk mengatur fungsi kekebalan tubuh organisme pada pasien gagal hati dan untuk mengurangi komplikasi seperti infeksi, imunomodulator seperti timidin & alfa;1 dapat digunakan sebagaimana mestinya (III). (3) Terapi promosi pertumbuhan hepatosit: Untuk mengurangi nekrosis hepatosit dan meningkatkan regenerasi hepatosit, obat-obatan seperti promotor pertumbuhan hepatosit dan liposom prostaglandin E1 dapat digunakan sebagaimana mestinya (III), tetapi kemanjurannya perlu dikonfirmasi lebih lanjut. (4) Perawatan lainnya: Regulator mikro-ekologi usus, laktulosa atau laktitol dapat diterapkan untuk mengurangi translokasi bakteri usus atau endotoksaemia; obat peningkat mikrosirkulasi dan antioksidan seperti NAC dan glutathione tereduksi dapat digunakan untuk perawatan yang sesuai (II-2). 3. Pencegahan dan pengobatan komplikasi (1) Ensefalopati hepatik: (1) Menghilangkan faktor penyebab seperti infeksi berat, perdarahan dan gangguan elektrolit (III) (ii) Membatasi diet protein (III). (③ Menerapkan laktulosa atau laktitol, secara oral atau dengan enema tinggi, yang mengasamkan usus, meningkatkan ekskresi amonia dan mengurangi penyerapan racun yang berasal dari usus (III). Pilih obat penurun amonia seperti arginin dan ornithine-menthylate yang sesuai, tergantung pada keseimbangan elektrolit dan asam basa pasien (III). Gunakan asam amino rantai cabang atau campuran asam amino rantai cabang dan arginin yang sesuai untuk memperbaiki ketidakseimbangan asam amino (III). (6) Terapi dukungan hati buatan (lihat bagian tentang hati buatan dalam Panduan ini). (2) Oedema serebral: (1) Jika terjadi peningkatan tekanan intrakranial, berikan agen dehidrasi hipertonik seperti manitol 20% atau gliserol fruktosa, tetapi gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan sindrom hepatorenal (I); (2) Loop diuretik, biasanya furosemide, dapat digunakan secara bergantian dengan agen dehidrasi osmotik (Ⅲ); (3) Terapi pendukung hati buatan (lihat bagian tentang hati buatan dalam Panduan ini). (3) Sindrom hepatorenal: (1) syok diuretik loop dosis tinggi, furosemid dapat dipompa terus menerus (Ⅲ); (2) batasi asupan cairan, total asupan 24 jam tidak boleh melebihi volume urin ditambah 500-700ml (Ⅲ); (3) jika tekanan perfusi ginjal tidak mencukupi, albumin dapat digunakan untuk memperbesar volume atau menambahkan obat seperti terlipressin, tetapi terlipressin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal hati akut untuk menghindari memburuknya oedema serebral karena peningkatan volume otak. (4) Infeksi: (1) Pasien dengan gagal hati rentan terhadap infeksi bersama, umumnya karena fungsi kekebalan tubuh yang rendah, ketidakseimbangan dalam mikroekologi usus, berkurangnya penghalang mukosa usus dan operasi yang lebih invasif. (ii) Infeksi umum pada pasien gagal hati termasuk peritonitis spontan, infeksi paru dan sepsis. Patogen infeksi yang umum adalah basil gram negatif seperti Escherichia coli, bakteri seperti Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae, bakteri anaerobik, Enterococcus dan jamur seperti Pseudomonas. Setelah infeksi berkembang, pertama-tama harus diberikan secara empiris, dengan menggunakan agen antimikroba yang kuat atau kombinasi antimikroba, dengan tambahan pengatur mikro-ekologi. Bila memungkinkan, isolasi patogen dan tes sensitivitas obat harus dilakukan sebelum aplikasi antimikroba, dan pengobatan harus disesuaikan dengan hasil tes sensitivitas obat (II-2). Juga perhatikan pencegahan dan pengendalian infeksi sekunder. (5) Perdarahan: (1) Untuk pasien dengan perdarahan hipertensi portal, untuk mengurangi tekanan portal, analog penghambat pertumbuhan lebih disukai, atau hormon hipofisis posterior (atau kombinasi nitrat) dapat digunakan (Ⅰ/Ⅲ); tabung tiga ruang dapat digunakan untuk menghentikan perdarahan dengan kompresi; atau skleroterapi endoskopik atau perawatan pengikat dapat dilakukan untuk menghentikan perdarahan. Jika penanganan medis konservatif tidak efektif, maka diindikasikan pembedahan darurat (III). Untuk pasien dengan koagulasi intravaskular difus, faktor koagulasi tambahan seperti plasma segar, kompleks protrombinogen dan fibrinogen dapat diberikan. Trombosit dapat ditransfusikan jika trombosit berkurang secara signifikan (Ⅲ). (ii) Terapi dukungan hati buatan 1. Mekanisme dan metode pengobatan Hati buatan adalah metode pengobatan yang menghilangkan berbagai zat berbahaya, mengisi kembali zat-zat penting, memperbaiki lingkungan internal dan untuk sementara waktu menggantikan sebagian fungsi hati yang gagal melalui perangkat mekanis, fisikokimia atau biologis di luar tubuh, yang dapat menciptakan kondisi untuk regenerasi hepatosit dan pemulihan fungsi hati atau menunggu kesempatan untuk transplantasi hati. Ada tiga jenis sistem pendukung hati buatan: non-biologis, biologis dan gabungan. Jenis hati buatan non-biologis telah banyak digunakan dalam praktik klinis dan terbukti efektif (II-2) [15]. Metode abiotik yang saat ini digunakan termasuk pertukaran plasma (PE), hemoperfusi (HP), penyerapan bilirubin plasma (PBA), hemofiltrasi (HF), hemodialisis (HD) dan hemodialisis (H). hemodialisis (HD), dialisis albumin (AD), plasmadiafiltrasi (PDF) dan pemurnian darah berkelanjutan (CBP). Karena prinsip-prinsip setiap jenis hati buatan berbeda, metode yang berbeda harus digunakan sendiri atau dalam kombinasi tergantung pada situasi pasien: PE dikombinasikan dengan CBP, HF atau PDF untuk oedema serebral atau gagal ginjal; PBA atau PE untuk hiperbilirubinemia; HD atau AD (III) untuk gangguan elektrolit air. Perhatian harus diberikan pada standardisasi terapi hati buatan. Hati buatan biologis dan gabungan biologis tidak hanya memiliki fungsi detoksifikasi, tetapi juga beberapa fungsi sintetis dan metabolisme [16], yang merupakan arah pengembangan hati buatan dan sekarang dalam tahap penelitian klinis. 2. Indikasi[17] (III) (1) Gagal hati tahap awal dan menengah karena berbagai penyebab, dengan PTA antara 20% dan 40% dan trombosit >50&kali;109/L adalah tepat; pasien dengan gagal hati stadium lanjut juga dapat diobati, tetapi komplikasi sering terjadi dan harus ditangani dengan hati-hati; mereka yang tidak memenuhi kriteria diagnostik untuk gagal hati tetapi memiliki kecenderungan gagal hati juga dapat dipertimbangkan untuk intervensi dini.
(2) Gagal hati stadium lanjut menunggu donor sebelum transplantasi hati, penolakan setelah transplantasi hati, fase non-fungsional hati yang ditransplantasikan.
3. Kontraindikasi relatif[17] (III)
(1) Mereka yang mengalami perdarahan aktif yang parah atau koagulasi intravaskular difus.
(2) Mereka yang sangat alergi terhadap produk darah atau obat yang digunakan dalam pengobatan seperti plasma, heparin dan fisetin.
(3) Mereka yang mengalami kegagalan sirkulasi.
(4) Orang dengan infark jantung atau otak yang tidak stabil.
(5) Kehamilan yang terlambat.
4. Komplikasi[17] (III)
Komplikasi terapi hati buatan meliputi reaksi alergi, hipotensi, infeksi sekunder, perdarahan, sindrom ketidakseimbangan, hemolisis, emboli udara, gangguan elektrolit air dan keseimbangan asam basa, dll. Dengan perkembangan teknologi hati buatan, kejadian komplikasi secara bertahap menurun, dan begitu terjadi, mereka dapat diobati sesuai dengan situasi tertentu.
(iii) Transplantasi hati
Transplantasi hati adalah pengobatan yang paling efektif untuk gagal hati stadium lanjut [18] (II-3). Terdapat berbagai prosedur pembedahan untuk transplantasi hati, dan pedoman ini mengacu pada transplantasi hati in situ alogenik.
1. Indikasi
(1) Gagal hati tingkat menengah hingga tingkat lanjut dari semua penyebab, yang telah diobati dengan buruk dengan terapi medis dan hati buatan yang agresif.
(2) Semua jenis sirosis stadium akhir.
2. Kontraindikasi
(1) Kontraindikasi absolut: (1) Infeksi sistemik yang sulit dikendalikan. (2) Tumor ganas ekstra-hepatik yang sulit diberantas. (3) Penyalahgunaan alkohol atau narkoba yang sulit dihentikan. (4) Kombinasi lesi organik serius pada jantung, otak, paru-paru dan organ penting lainnya. (5) Penyakit mental yang sulit dikendalikan.
(2) Kontraindikasi relatif: (1) Usia > 65 tahun. (2) Tumor ganas hati dengan trombosis atau metastasis kanker batang vena portal. (iii) Kombinasi diabetes mellitus, kardiomiopati dan penyakit lain dengan prognosis yang buruk. Infeksi berat seperti sepsis akibat infeksi saluran empedu. Infeksi virus imunodefisiensi manusia yang didapat. (6) Kelainan anatomi seperti trombosis vena portal yang signifikan.
3. Pencegahan dan pengobatan infeksi ulang virus hepatitis pada hati yang ditransplantasikan
(1) Infeksi ulang HBV: Protokol pencegahan untuk infeksi ulang HBV adalah penggunaan antiviral nukleosida seperti lamivudine, adefovir atau entecavir selama lebih dari 1 bulan sebelum operasi dan penggunaan imunoglobulin hepatitis B potensi tinggi dengan antiviral nukleosida untuk jangka waktu yang lebih lama secara intraoperatif dan pasca operasi.
(2) Infeksi ulang virus hepatitis C: Tidak ada metode yang efektif untuk mencegah kambuhnya hepatitis setelah transplantasi hati pada pasien dengan infeksi virus hepatitis C. Kombinasi terapi antivirus dengan interferon & alpha; dan ribavirin dapat diberikan setelah transplantasi yang sesuai (III).
Pedoman Pengobatan Gagal Hati