Gambaran Umum
Penyakit penyimpanan lisosom resesif autosomal yang sering kali muncul dengan keterlibatan beberapa organ, terutama dalam bentuk pertumbuhan terhambat, pucat, dan nyeri tulang yang terkait dengan varian gen glukocerebrosidase, yang dapat diobati dengan pengobatan dan pembedahan untuk meringankan gejala dan mengendalikan penyakit.
Definisi
Penyakit Gaucher, juga dikenal sebagai glukocerebrosidase dan cerebroside reticuloendotheliosis, adalah bentuk paling umum dari penyakit penyimpanan lisosom resesif autosomal, dengan keterlibatan banyak organ dan berbagai gejala, dengan semakin dini timbulnya penyakit ini, semakin parah gejalanya.
Ini adalah penyakit langka dan tidak dapat disembuhkan. Pengobatan aktif dapat membantu memperbaiki gejala klinis dan memperpanjang waktu bertahan hidup.
Klasifikasi
Penyakit Gosheimer dapat diklasifikasikan ke dalam 4 jenis berikut ini, tergantung pada apakah sistem saraf terlibat atau tidak.
Tipe I
Non-neuropatik, subtipe yang paling umum, dengan perkembangan yang lambat dan keterlibatan tulang pada sebagian besar pasien.
Dapat terjadi pada semua kelompok usia, dengan 2/3 pasien mengalami penyakit ini pada masa kanak-kanak.
Prognosisnya baik dan tingkat kelangsungan hidup jangka panjangnya tinggi.
Tipe II
Ini adalah tipe neuropati akut, yang berkembang lebih cepat dan lebih jarang terjadi.
Biasanya berkembang pada masa neonatal hingga bayi, dan sebagian besar pasien meninggal sebelum usia 2-4 tahun.
Tipe III
Neuropati kronis atau subakut, lebih umum terjadi di Asia Timur Laut.
Biasanya berkembang pada masa kanak-kanak dan memiliki perkembangan yang lambat, dengan prognosis antara tipe I dan tipe II.
Subtipe yang jarang terjadi
Subtipe yang jarang, seperti tipe mematikan perinatal dan tipe kardiovaskular, sangat jarang ditemukan dalam praktik klinis.
Morbiditas
Penyakit Gosheimer adalah penyakit langka, dengan prevalensi yang bervariasi dari satu daerah ke daerah lain, dan analisis sistematis kejadian penyakit ini berkisar antara 0,7 hingga 1,75 per 100.000 orang di seluruh dunia, menjadikannya salah satu penyakit penyimpanan lisosom yang paling umum di seluruh dunia.
Prevalensi global dari subtipe yang berbeda sangat bervariasi, dengan tipe I mencakup lebih dari 90% pasien di Eropa, Amerika, dan Timur Tengah, dan tipe III mencakup lebih dari 30% pasien di Asia Timur Laut, termasuk Cina, Jepang, dan Korea Selatan.
Penyebab
Penyebab
Penyakit Gosheimer adalah penyakit resesif autosomal, gen penyebabnya ada pada autosom, dan orang tua pasien biasanya tidak memiliki gejala penyakit ini dan merupakan pembawa gen penyebab.
Insiden penyakit ini meningkat pada anak-anak yang memiliki penyakit ini dalam keluarganya.
Patogenesis
Patogenesis utama penyakit ini adalah mutasi pada gen glukocerebrosidase menyebabkan defisiensi β-glukosidase, sehingga glukosida disimpan di dalam sitoplasma sel untuk membentuk sel penyimpan yang khas yang disebut “sel Gossypol”, dan sel Gossypol terakumulasi di organ dan jaringan, seperti hati, limpa, paru-paru, tulang, dan otak, yang mengakibatkan perkembangan penyakit.
Gejala
Gossypolosis sering kali melibatkan banyak organ, termasuk hati, limpa, tulang, paru-paru, dan otak, dan karakteristik berbagai jenis gejala bervariasi.
Tipe I
Permulaan tipe ini berbahaya dan lambat, sebagian besar terjadi pada masa kanak-kanak, tetapi juga pada orang dewasa. Tingkat keparahan gejala sangat bervariasi, biasanya semakin dini timbulnya, semakin parah gejalanya.
Manifestasi organ
Pembesaran hati dan limpa merupakan manifestasi yang menonjol, dengan splenomegali yang paling jelas.
Manifestasi klinis tidak khas, sering ditemukan selama pemeriksaan fisik, dan mungkin terdapat pembengkakan epigastrium dan nyeri tekan ketika pembesaran terlihat jelas.
Manifestasi hematologi
Trombositopenia dan anemia adalah ciri utama.
Anemia terutama dimanifestasikan oleh pucat dan kelelahan.
Trombositopenia dapat disertai mimisan, gusi berdarah, dan memar pada kulit.
Manifestasi tulang
Nyeri tulang yang menyebar akut atau kronis sering terjadi, yang dapat memengaruhi aktivitas sehari-hari dan dapat menyebabkan kecacatan.
Pada tahap awal, daerah yang terkena terutama meliputi vertebra lumbal, epifisis tulang panjang dan diafisis, dan pada tahap tengah dan akhir, epifisis dan metafisis mungkin terlibat.
Manifestasi lain
Beberapa anak mungkin mengalami keterlibatan paru-paru, yang terutama bermanifestasi sebagai penyakit paru-paru interstisial, perubahan padat paru, hipertensi paru, dll., yang sering dimanifestasikan sebagai kelemahan, batuk, dispnea, dll. Anak-anak mungkin juga menderita keterbelakangan pertumbuhan.
Anak-anak juga dapat mengalami pertumbuhan dan perkembangan yang terbelakang, dengan sekitar 40% anak-anak memiliki berat badan kurang dan lebih dari 2/3 anak-anak memiliki pertumbuhan tinggi badan yang lambat. Remaja dapat mengalami keterlambatan pubertas yang signifikan tanpa pengobatan.
Tipe II
Tipe ini relatif jarang terjadi dan ditandai dengan keterlibatan neurologis yang progresif dan cepat, sering kali pada masa bayi, dengan perkembangan yang cepat dan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi, dengan kematian yang biasanya terjadi pada usia 2 dan 4 tahun.
Bayi umumnya datang dengan strabismus tetap bilateral, ptosis, gerakan mata yang terbatas, dan kesulitan dalam mengisap dan menelan, serta kejang dan kornea (tubuh miring ke belakang seperti busur).
Bayi dengan penyakit yang parah dapat mengalami kontraktur sendi dengan keterbatasan gerakan sendi yang nyata.
Tipe III
Penyakit ini biasanya dimulai pada masa kanak-kanak dan berkembang secara perlahan.
Manifestasi awal mirip dengan Tipe I. Anak-anak secara bertahap mengalami kejang, gangguan gerakan mata horizontal, dan ataksia seperti berjalan goyah dan jatuh.
Selain itu, anak-anak mungkin mengalami keterlambatan perkembangan dan keterbelakangan mental.
Konsultasi
Departemen Kedokteran
Pediatri
Anak-anak dengan gejala-gejala seperti pucat, kelelahan, pendarahan dari kulit dan selaput lendir, nyeri tulang, keterlambatan pertumbuhan, gangguan gerakan mata horizontal, dan berjalan goyah disarankan untuk segera berkonsultasi dengan dokter.
Hematologi
Anak-anak dengan gejala seperti pucat, kelelahan, pendarahan dari kulit dan selaput lendir, nyeri tulang, dll. juga dapat dirujuk ke Departemen Hematologi, yang mungkin terlibat dengan departemen lain.
Persiapan
Konsultasi: Pendaftaran, Persiapan Informasi, Pertanyaan yang Sering Diajukan
Kiat-kiat untuk dokter
Disarankan untuk mengenakan pakaian yang mudah dipakai dan dilepas untuk pemeriksaan fisik dokter.
Orang tua dapat mencatat secara rinci gejala yang dialami oleh anak sebagai referensi dokter dalam menegakkan diagnosis.
Daftar Periksa Persiapan
Daftar gejala
Perhatian khusus harus diberikan pada waktu timbulnya gejala, manifestasi khusus, dll.
Adakah gejala pucat dan kelelahan?
Apakah ada gejala mimisan, gusi berdarah, dan kulit memar?
Apakah ada gejala nyeri tulang?
Apakah anak makan dengan normal? Apakah ada kesulitan mengisap dan menelan?
Apakah ada gejala seperti berjalan tidak stabil dan mudah jatuh?
Apakah anak mengalami pertumbuhan tinggi dan berat badan yang lambat?
Daftar Periksa Riwayat Kesehatan
Apakah ada anggota keluarga yang menderita penyakit Gosheimer?
Diagnosis
Dasar diagnosis
Riwayat kesehatan
Terdapat riwayat penyakit Gosheimer dalam keluarga.
Manifestasi klinis
Pasien sering datang dengan pucat, kelelahan, perdarahan dari kulit dan selaput lendir, dan nyeri tulang.
Pada anak-anak, dapat dikaitkan dengan retardasi pertumbuhan, epilepsi, gangguan gerakan mata horizontal, dan cara berjalan yang tidak stabil.
Pemeriksaan fisik dapat menunjukkan hepatosplenomegali, selaput lendir yang agak pucat pada bibir dan mulut serta konjungtiva kelopak mata, serta pertumbuhan dan perkembangan anak yang tertinggal dari teman sebayanya.
Tes laboratorium
Tes aktivitas enzim
Tes aktivitas glukosaminidase adalah standar emas untuk diagnosis penyakit Gosheimer.
Diagnosis penyakit Gosheimer dipastikan apabila aktivitas glukocerebrosidase dalam leukosit darah tepi atau fibroblas kulit menurun hingga kurang dari 30% dari batas bawah normal.
Pengujian genetik
Bahkan pada pasien yang diagnosisnya dikonfirmasi oleh aktivitas enzim, pengujian genetik yang lebih baik direkomendasikan untuk mengklarifikasi jenis varian.
Glucocerebrosidase terletak pada 1q21, dan analisis genetik dari jenis mutan dapat digunakan untuk menentukan prognosis penyakit.
Pemeriksaan sumsum tulang
Pemeriksaan morfologi sumsum tulang menunjukkan sel-sel yang khas, yang dikenal sebagai “Sel Gosher”, yang dapat membantu dalam diagnosis penyakit ini.
“Sel Gosher” berukuran besar, memiliki inti yang eksentrik, serta memiliki kromatin dan sitoplasma yang kental, sehingga tampak seperti “kulit bawang”.
Tes Biomarker
Kitosanase dan glukosilfosin adalah biomarker penting dari Gossyposis dan dapat digunakan untuk mendukung diagnosis Gossyposis dan untuk pemantauan lanjutan.
Konsentrasi glukosilfingosin dan kitosanase yang meningkat dapat ditemukan, dan dapat digunakan untuk mendukung diagnosis Gossyposis.
Elektroensefalografi
Elektroensefalografi dapat mendeteksi infiltrasi neurologis pada tahap awal.
Mereka yang memiliki keterlibatan neurologis mungkin memiliki latar belakang gelombang lambat, gelombang lonjakan, dan gelombang tajam.
Peningkatan ambang batas potensial bangkitan batang otak pendengaran dan gangguan motilitas mata pada pemeriksaan neuro-oftalmologi pada pasien tanpa gejala neurologis dapat menjadi indikasi keterlibatan neurologis awal.
Lainnya
Pemeriksaan darah rutin dan pemeriksaan biokimia darah biasanya menunjukkan penurunan kadar hemoglobin, trombositopenia, dislipidemia (misalnya penurunan kolesterol darah, penurunan kadar high-density lipoprotein (HDL) dan apolipoprotein A), dan peningkatan serum feritin.
Pencitraan
Ultrasonografi
Membantu menilai ukuran hati dan limpa.
Hati dan limpa yang membesar dapat dilihat pada ultrasonografi perut.
CT
CT kuantitatif pada kerangka memungkinkan penilaian yang akurat terhadap kepadatan tulang belakang lumbal pada anak-anak dan respons terhadap pengobatan.
CT abdomen dapat menunjukkan hepatosplenomegali, perubahan kepadatan hati dan limpa, serta keterlibatan kelenjar getah bening.
CT dada dapat menunjukkan tanda-tanda penebalan septa interlobular paru-paru, perubahan seperti kaca tanah, infiltrat nodular retikuler, perangkap udara dan bronkiektasis.
Film sinar-X
Lokasi pemeriksaan utama adalah tulang belakang dan tulang panjang tungkai bawah.
Pemeriksaan menunjukkan penipisan tulang, kelainan bentuk seperti labu dan berkurangnya kepadatan epifisis tulang panjang, penipisan korteks tulang, dan sebagainya.
Pencitraan resonansi magnetik (MRI)
Pemeriksaan MRI pada tulang belakang dan tulang paha dapat melihat pencitraan T1 tertimbang sumsum tulang awal, pengurangan sinyal pencitraan tertimbang T2, peningkatan sinyal urutan penekanan lemak pencitraan tertimbang T2.
MRI abdomen dapat melihat hepatosplenomegali dan lesi, keterlibatan kelenjar getah bening, dll.
Diagnosis banding
Talasemia
Persamaan: keduanya memiliki pucat, hepatosplenomegali.
Perbedaan: Anak-anak dengan talasemia memiliki ciri-ciri khusus talasemia, seperti ikterus ringan, tengkorak membesar, dahi meninggi, tulang pipi zigomatik yang tinggi, batang hidung yang runtuh, dan pelebaran jarak antara kedua mata. Tes laboratorium, tes aktivitas enzim, dan tes lainnya sangat membantu dalam membedakan penyakit ini.
Leukemia granulositik kronis
Persamaan: keduanya memiliki gejala pucat, kelelahan, penurunan berat badan, splenomegali.
Perbedaan: Pemeriksaan sumsum tulang pada anak-anak dengan leukemia granulositik kronis memiliki proliferasi sel berinti yang sangat aktif, dengan hiperplasia granulomatosa yang dominan, dan tes sitogenetik dapat mendeteksi kromosom penanda kromosom Ph leukemia granulomatosa kronis pada lebih dari 90% anak-anak.
Pengobatan
Tujuan pengobatan: mengurangi gejala, mengendalikan perkembangan penyakit, dan meningkatkan kualitas hidup melalui pengobatan.
Prinsip pengobatan: Pengobatan simtomatik adalah yang utama, dan dalam beberapa tahun terakhir, terapi penggantian enzim, transplantasi sel punca hematopoietik, terapi pengurangan substrat, terapi pendamping molekuler, dan teknik terapeutik lainnya juga telah dikembangkan.
Terapi obat
Terapi penggantian enzim
Secara signifikan dapat memperbaiki gejala pasien tipe I dan tipe III, meredakan nyeri tulang, mempertahankan pertumbuhan dan perkembangan normal, dan meningkatkan kualitas hidup, dan semakin dini pengobatan, semakin baik kemanjurannya.
Saat ini, imiglucerase dan vilaglucerase alfa telah disetujui dan dipasarkan di China.
Dokter akan memilih obat dan rejimen pengobatan yang sesuai, dll. sesuai dengan usia, tingkat keparahan, dan perkembangan penyakit pasien.
Obat antiepilepsi
Berdasarkan jenis serangan epilepsi dan perubahan EEG pada anak-anak, pengobatan obat antiepilepsi yang tepat akan dipilih.
Obat yang umum digunakan termasuk asam valproat, lamotrigin, karbamazepin, oxcarbazepin, dll.
Lainnya
Anak-anak dengan penyakit tulang yang parah dan kepadatan tulang yang rendah dapat dipertimbangkan untuk mendapatkan pengobatan yang dikombinasikan dengan bifosfonat (misalnya alendronat, clodronat, dll.). Kalsium dan vitamin D3 juga dapat digunakan pada anak-anak.
Mereka yang mengalami nyeri yang signifikan dapat diobati dengan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), seperti asetaminofen dan ibuprofen, seperti yang diresepkan dengan hati-hati.
Pembedahan
Pembedahan limpa (Splenektomi)
Splenektomi umumnya tidak direkomendasikan untuk anak-anak dengan penyakit Gosheimer.
Splenektomi dapat menyelamatkan nyawa pada anak-anak yang tidak dapat diobati dengan terapi penggantian enzim bila terdapat gejala kompresi limpa yang parah, sitopenia yang mengancam jiwa, dan komplikasi lainnya.
Perawatan mutakhir
Transplantasi sel punca hematopoietik
Transplantasi sel punca hematopoietik yang berhasil dapat memperbaiki cacat enzim, memperbaiki perdarahan dan anemia, serta mengurangi ukuran hati dan limpa pada anak-anak dengan penyakit Gosheimer.
Ada laporan keberhasilan transplantasi sel punca hematopoietik pada anak-anak dengan penyakit Gosheimer di Tiongkok, tetapi pengalamannya perlu diakumulasi lebih lanjut. Risiko yang terkait dengan pengobatan ini cukup tinggi, dan mungkin ada komplikasi serius pada masa tindak lanjut, yang perlu dipertimbangkan dengan baik antara pro dan kontra, serta manfaat dan risikonya.
Terapi Pengurangan Substrat
Mekanisme kerja terapi pengurangan substrat adalah menghambat pembentukan substrat dan secara langsung mengurangi akumulasi substrat dalam sel.
Saat ini, terapi ini hanya tersedia untuk orang dewasa dan tidak tersedia untuk anak-anak.
Terapi Pendamping Molekuler
Pendamping molekuler adalah senyawa molekul kecil yang dapat mengikat protein yang salah lipatan dan membantunya untuk kembali atau matang dengan benar, dan memiliki karakteristik distribusi jaringan yang seragam dan dapat menembus sawar darah otak.
Beberapa studi klinis telah melaporkan potensi kemanjuran Ambroxol hidroklorida sebagai pendamping molekul obat dalam pengobatan penyakit Gosheimer dengan meningkatkan aktivitas glukosinolat, tetapi aplikasinya masih belum matang dan masih dieksplorasi.
Prognosis
Menyembuhkan
Penyakit Gosheimer sulit disembuhkan. Penyakit Gosheimer tipe I memiliki prognosis yang baik, dengan beberapa anak yang dapat bertahan hingga dewasa setelah pengobatan.
Prognosis untuk penyakit Gosheimer tipe II buruk, dan anak-anak dengan penyakit yang parah biasanya meninggal sebelum usia 2 hingga 4 tahun.
Prognosis untuk penyakit Gosheimer Tipe III adalah antara Tipe I dan Tipe II.
Bahaya
Penderita penyakit Gosheimer mengalami nyeri tulang, kelelahan dan kelemahan, serta kejang, yang dapat sangat memengaruhi kehidupan sehari-hari.
Anak-anak dapat menderita keterbelakangan pertumbuhan dan keterbelakangan mental, yang dapat memengaruhi studi dan kehidupan mereka setelahnya.
Beberapa anak mungkin menderita epilepsi, keterbelakangan pertumbuhan, dan keterbelakangan intelektual yang memengaruhi studi dan kehidupan mereka, dan kondisi ini dapat mengancam jiwa pada kasus-kasus yang parah.
Harian
Manajemen Harian
Manajemen olahraga
Anda dapat melakukan olahraga yang sesuai, seperti berjalan kaki, tetapi jangan melakukan olahraga yang berat agar tidak memicu epilepsi.
Mereka yang memiliki riwayat kejang harus menghindari aktivitas berbahaya seperti memanjat ketinggian dan berenang.
Jika Anda memiliki nyeri tulang atau osteoporosis, lebih baik tidak melakukan olahraga berat untuk menghindari patah tulang.
Manajemen diet
Berikan pasien makanan lunak yang ringan dan mudah dicerna, hindari makan makanan yang terlalu keras dan terlalu panas untuk menghindari merangsang atau merusak gusi dan mukosa mulut yang dapat memperparah gejala perdarahan.
Anak-anak dapat memilih makanan yang diperkaya vitamin D untuk menambah vitamin D, seperti susu yang diperkaya vitamin D.
Manajemen hidup
Sebaiknya pilihlah pakaian yang mudah dipakai dan dilepas, berbahan katun, lembut dan longgar.
Hindari membersihkan kulit dengan sabun atau sabun mandi yang mengandung pewangi untuk menghindari iritasi kulit.
Orang tua dapat memotong pendek kuku anak untuk mencegah kulit menggaruk.
Berkumurlah setelah makan dan pada pagi dan sore hari, serta gosoklah gigi dengan sikat gigi berbulu halus agar tidak merusak mukosa mulut.
Tindak lanjut
Pasien yang menunjukkan gejala
Pemeriksaan dan penilaian rutin akan dilakukan sesuai dengan apakah pasien telah menerima terapi penggantian enzim dan apakah tujuan pengobatan telah tercapai.
Pemeriksaan neurologis, paru dan kardiovaskular harus dilakukan secara teratur sesuai saran dokter.
Pasien tanpa gejala
Untuk pasien tanpa gejala, pemantauan dan evaluasi setidaknya setahun sekali dianjurkan.
Pasien tanpa gejala yang didiagnosis dengan penyakit Gosheimer karena penyakit saudara kandung harus dipantau setidaknya setiap 6 bulan sekali.
Pencegahan
Tidak ada pencegahan yang efektif untuk penyakit ini. Cara-cara berikut ini dapat mengurangi angka kelahiran anak dengan penyakit Gosheimer.
Penyakit Gosheimer adalah kelainan genetik. Orang tua dari anak-anak yang merupakan pembawa sifat perlu menjalani diagnosis prenatal segera setelah mereka tahu bahwa mereka hamil untuk menghindari kelahiran anak dengan penyakit Gosheimer.
Anggota keluarga anak perlu menjalani konseling genetik sebelum melahirkan.