Ketulian adalah salah satu penyakit yang paling umum menimpa manusia. Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan bahwa 250 juta orang di seluruh dunia menderita gangguan pendengaran sedang atau lebih, dan survei sampel nasional kedua penyandang cacat pada tahun 2006 menunjukkan bahwa jumlah total penyandang disabilitas di China adalah 82.96 juta, di antaranya 27.8 juta memiliki gangguan pendengaran, terhitung jumlah tertinggi dari semua jenis cacat, dan 20,000 hingga 30,000 anak tunarungu baru ditambahkan setiap tahun.
Pada tahun 1992, laporan literatur tentang gen yang bertanggung jawab atas ketulian – tuli herediter – menjadi tonggak sejarah dalam studi tuli herediter. Dihipotesiskan bahwa lebih dari separuh tuli kongenital terkait secara genetik dan bahwa sebagian besar tuli genetik adalah tuli sensorineural yang parah atau mendalam di mana implan koklea adalah metode pengobatan dan rehabilitasi yang paling efektif. Efikasi CI bervariasi tergantung pada gen penyebabnya. CI pra-operasi pada awalnya dapat diprediksi dengan pengujian genetik ketulian untuk mengidentifikasi patogenesis molekuler ketulian dan untuk memilih rencana pengobatan yang ditargetkan.
Efikasi implantasi koklea pada pasien dengan tuli genetik
Saat ini, jumlah operasi CI di seluruh dunia telah melampaui 400.000, dan Tiongkok telah melakukan CI polisomnografi sejak tahun 1995, dan telah menyelesaikan lebih dari 40.000 operasi CI. Departemen Otolaringologi-Bedah Kepala dan Leher Rumah Sakit Umum PLA telah melakukan CI sejak awal tahun 1998 dan telah menyelesaikan 2534 kasus sejak saat itu.
Sampel darah dikumpulkan dari 1123 pasien yang menjalani CI di rumah sakit dari Juni 2012 hingga Juni 2015. Usia pasien dengan CI berkisar antara 9 bulan hingga 75 tahun, dengan usia rata-rata 6,5 tahun, dan pasien-pasien di atas diuji mutasi pada gen penyebab utama gen GJB2, mutasi gen SLC26A4 (PDS), mutasi gen DNA mitokondria A1555G dan mutasi gen GJB3. Mutasi GJB2 adalah faktor penyebab utama dalam populasi CI, dengan tingkat deteksi sekitar 26%, diikuti oleh mutasi SLC26A4 dengan tingkat deteksi 17,1%, mutasi DNA mitokondria A1555G dengan tingkat deteksi sekitar 0,5%, dan mutasi GJB3, yang kurang umum.
Dengan meninjau hasil dari pasien-pasien ini setelah implantasi CI dan meninjau literatur yang relevan, patogenesis molekuler dari ketulian genetik yang diketahui dan hasil pasca CI dirangkum di bawah ini.
Gen GJB2 mengkode protein gap junction Cx26. Gen GJB2 dikloning pada tahun 1993 dan terlokalisasi pada 13 q11-12 dengan DNA panjang penuh 4804 bp dan daerah pengkodean 678 bp. Gen ini dinamai DFNB1 karena merupakan gen pertama yang diidentifikasi menyebabkan tuli yang diturunkan secara autosomal resesif, dan mutasi pada gen ini adalah salah satu penyebab utama ketulian non-sindromik. .
Cx26, yang dikodekan oleh gen GJB2, membentuk saluran gap junction integral dengan protein gap junction dari sel-sel yang berdekatan. Saluran ini memainkan peran penting dalam transduksi sinyal dan pertukaran zat, dan merupakan saluran penting untuk transfer elektrolit antar sel (terutama ion kalium), pembawa pesan kedua dan metabolit. Sirkulasi ion kalium dalam sel-sel rambut telinga bagian dalam dan cairan limfatik di koklea diatur oleh saluran protein gap junction yang dijelaskan di atas. Ion kalium memasuki striatum vaskular melalui gap junction dan dilepaskan oleh sel perantara ke dalam ruang striatal vaskular di mana mereka kembali ke endolimf.
Cx26 sangat diekspresikan dalam sel rambut koklea manusia, menunjukkan bahwa mutasi pada gen GJB2 terkait erat dengan ketulian. Penyebab ketulian mungkin adalah mutasi di daerah pengkodean gen GJB2 yang mengarah ke mutasi pergeseran dalam penerjemahan protein, menghasilkan protein non-fungsional yang mempengaruhi struktur protein gap junction dan dengan demikian pembukaan dan penutupan saluran yang normal.
Sebagai akibat dari kelainan pada saluran penghubung, sirkulasi ion kalium kembali ke dalam cairan endolimfatik terpengaruh dan konsentrasinya berubah secara abnormal ke konsentrasi yang dapat menyebabkan toksisitas kalium dalam sel rambut, mengakibatkan tuli sensorineural, dan kebanyakan orang hadir dengan tuli bawaan. pasien dengan tuli terkait GJB2 memiliki terminal saraf pendengaran normal dan jumlah sel ganglion yang cukup, membuat pasien tersebut cocok untuk operasi CI dan Prognosisnya memuaskan.
Gen SLC26A4 (PDS)
Vestibularaqueduct besar (LVA) adalah malformasi kongenital yang paling umum dari telinga bagian dalam, yang mengakibatkan tuli tuli non-syndromic hearingloss (NSHL) resesif autosomal, dan terkait erat dengan mutasi pada gen SLC26A4. Gen SLC26A4 terletak di 7q31, wilayah yang sama di mana tuli non-sindromik DFNB4 dan gen SLC26A4 yang menyebabkan sindrom Pendred berada, tetapi tuli DFNB4 memiliki malformasi tulang temporal dan tidak terkait dengan kelainan tiroid.
Gen SLC26A4 mengandung 21 ekson dengan kerangka baca terbuka 2343 bp, dan situs mutasi terletak pada semua ekson kecuali ekson 20. Mutasi termasuk mutasi missense, mutasi nonsense, mutasi sinonim, mutasi pergeseran dan penghapusan basa dalam segmen besar, yang sebagian besar merupakan mutasi missense dan dapat menyebabkan pemotongan protein.
Mekanisme ketulian mungkin disebabkan oleh pembesaran abnormal saluran air vestibular yang mengganggu keseimbangan sirkulasi endolimfatik, menyebabkan cairan hiperosmolar dari kantung endolimfatik mengalir kembali ke koklea, yang menyebabkan kerusakan epitel saraf pendengaran dan mengakibatkan tuli sensorineural, serta reabsorpsi disfungsional kantung endolimfatik di saluran air vestibular yang membesar, yang menyebabkan gangguan keseimbangan elektrolit dan akumulasi metabolit endolimfatik yang juga dapat mengganggu fungsi sel rambut koklea. Pasien dengan sindrom saluran air vestibular besar cocok untuk pembedahan CI, karena ujung saraf pendengaran normal dan terdapat jumlah sel ganglion yang cukup.
Patologi molekuler tuli non-sindromik yang disebabkan oleh aminoglikosida diidentifikasi oleh Prezant et al. pada tahun 1993 sebagai mutasi titik pada DNA mitokondria 12SrRNAA1555G. Selanjutnya, mutasi patogen yang terkait dengan mitokondria telah diidentifikasi, dan sekarang lebih dari 270 mutasi DNA mitokondria diketahui terkait dengan penyakit manusia, dan yang terkait dengan ketulian. Sekarang ada lebih dari 270 mutasi DNA mitokondria yang diketahui terkait dengan penyakit manusia, dan sekitar 18 mutasi DNA mitokondria yang terkait dengan ketulian.
Pewarisan mitokondria diwariskan secara maternal dan ketulian yang terkait dengan obat adalah hotspot untuk mutasi DNA mitokondria A1555G, yang dapat menyebabkan penyakit pada populasi tertentu. Laporan CI pada pasien dengan ketulian berat/sangat berat akibat mutasi DNAA1555G mitokondria menunjukkan bahwa obat ototoksik terutama merusak sel rambut koklea, tetapi memiliki sedikit efek pada saraf koklea dan jalur posterior, dan bahwa pasien ini memiliki hasil yang lebih baik setelah CI.
Gen OTOF
Gen OTOF mengkode protein otoferlin dan terletak di 2p23.1 pada lengan pendek kromosom 2. Gen OTOF dapat diisolasi dari gen DFNB9. Panjang asam amino protein masing-masing adalah 1997, 1230, 1307 dan 1230 asam amino.
otoferlin adalah protein transmembran yang mengandung daerah pengikatan kalsium, yang memainkan peran penting dalam transportasi membran sel dan pensinyalan dan dapat bertindak sebagai sensor kalsium, yang mempengaruhi aksi sitosolik sinapsis pita sel rambut telinga bagian dalam dan transmisi neurotransmitter, terutama di sel rambut bagian dalam. Mutasi pada gen ini dapat menyebabkan tuli berat prapidato, yang merupakan autosomal resesif, gangguan pendengaran non-sindromik yang dapat disertai dengan neuropati pendengaran pada tahap awal perkembangan. Lesi terutama melibatkan sinapsis dan saraf koklea tidak terlibat, sehingga implantasi CI efektif.
Gen CDH23, yang mengkodekan calmodulin 23, terletak pada kromosom 10 dan terlokalisasi pada 10q21-22. Ini diekspresikan dalam sel rambut koklea dan membran Reissner, dan diasumsikan bahwa peran CDH23 dalam sel rambut terutama untuk membentuk persimpangan silia yang kaku dan persimpangan apikal, yang mentransmisikan tekanan mekanis limfatik ke saluran ion dan mengubah rangsangan mekanis pendengaran menjadi sinyal elektrokimia, sehingga menghasilkan pendengaran. Ini adalah hasil konversi rangsangan mekanis menjadi sinyal elektrokimia.
Ketika mutasi gen CDH23 mengurangi adhesi sel, hal ini mempengaruhi fungsi konduksi saluran ion dan mencegah produksi respons pendengaran, yang menyebabkan ketulian. Mutasi pada gen ini, yang terlibat dalam pengembangan koneksi lateral pada silia statis sel rambut, menyebabkan tuli non-sindromik pada DFNB12 dan USH1D, dan hasil yang baik setelah implantasi koklea.
Gen MYO6 mengkode myosin 6, yang terkait dengan motif DFNA22 dan DFNB3 7. Gen ini terlokalisasi pada kromosom 6q13 dan memiliki 32 ekson. Protein ini diekspresikan dalam sitoplasma sel rambut dan mutasi pada gen ini dapat menyebabkan fusi silia statis sel rambut di pangkal, dan mutasi murni pada gen dapat menyebabkan tuli non-sindromik bawaan yang sangat parah. Implantasi koklea dikaitkan dengan hasil yang baik.
Gen MYO7A mengkode myosin 7A, yang memiliki 49 ekson dan mengkode 2215 asam amino. Gen MYO7A mengkode myosin non-tradisional, yang merupakan molekul motorik yang secara struktural mengandung kepala yang dilestarikan yang dapat bergerak menuju filamen aktin. Ekor mereka sangat konvergen, membatasi fungsi pengangkutan zat dengan mengikat zat struktural makromolekul yang berbeda dan mengangkutnya ke filamen aktin yang sesuai.
Protein ini sebagian besar diekspresikan dalam jaringan epitel telinga bagian dalam dan retina. Dihipotesiskan bahwa bentuk bundel sel rambut tergantung pada unit fungsional yang terdiri dari protein MYO7A, Harmoninb, dan CDH23. Protein MYO7A mengangkut Harmonin b di sepanjang inti aktin dari silia statis yang sedang berkembang, sementara Harmoninb menjangkarkan CDH23 ke mikrofilamen silia statis, dan interaksi ketiganya memastikan kohesivitas silia statis.
Mutasi pada gen MYO7A dikaitkan dengan sindrom Usher (sindrom tuli-buta) tipe 1B, tuli resesif autosomal DFNB2, dan tuli dominan autosomal DFNA11. Implantasi koklea untuk ketulian akibat mutasi ini telah terbukti efektif.