Deskripsi Penyakit
Leukemia myelogenous kronis (CML) adalah penyakit klonal yang ditandai dengan peningkatan neutrofil darah perifer dengan berbagai tahap granulosit naif, peningkatan basofil dan splenomegali, dan berasal dari sel punca hematopoietik pluripoten. Penyakit ini dimulai dengan fase kronis yang berkepanjangan (CP), berkembang menjadi fase akselerasi pendek (AP) dan akhirnya berkembang menjadi fase blastik (BP). Sel leukemia memiliki karakteristik translokasi kromosom t(9;22)(q34;q11) untuk membentuk kromosom Ph. Insiden tahunan CML adalah sekitar 1/100.000 dari populasi dan menyumbang sekitar 15-20% dari leukemia dewasa, dengan rasio pria:wanita sekitar 1,4:1. Patogenesis CML didasarkan pada translokasi kromosom t(9;22)(q34;q11) yang mengakibatkan pembentukan fusi BCR antara gen ABL yang terletak di 9q34 break dan gen BCR di 22q11 break. Yang terakhir ini memiliki aktivitas protein tirosin kinase yang sangat tinggi dan mengaktifkan berbagai jalur pensinyalan dengan mengubah status fosforilasi sejumlah protein pengatur utama, misalnya dengan mengaktifkan jalur pensinyalan Ras yang terlibat dalam regulasi proliferasi dan diferensiasi sel, menghasilkan peningkatan jumlah sel progenitor, penurunan kumpulan sel induk, dan perluasan terus menerus granulosit yang belum matang saat sel induk menjadi bagian dari kumpulan proliferatif.
Mekanisme kerja BCR-ABL lainnya adalah menyebabkan adhesi sel yang rusak pada sel CML dengan mengganggu fungsi integrin β1, menyebabkan sel yang belum matang dilepaskan ke dalam darah perifer dan bermigrasi ke situs ekstramedullary. Selain itu, BCR-ABL dapat menyebabkan ekspansi sel myeloid secara terus-menerus dengan menghambat apoptosis. Sekitar 20% hingga 40% pasien dengan CML didiagnosis tanpa gejala dan terdeteksi oleh tes darah rutin. Tanda-tanda umum termasuk kelelahan, berkurangnya tenaga kerja, ketidaknyamanan perut dan perut penuh, penurunan berat badan dan keringat berlebihan. Kondisi umum memburuk secara nyata pada fase akut, dengan gejala-gejala yang berhubungan dengan anemia berat, trombositopenia dan splenomegali yang signifikan. Dengan kemajuan dalam pengobatan, median kelangsungan hidup pasien dengan penyakit ini sekarang 5-7 tahun. Qiu Huiying, Departemen Hematologi, Rumah Sakit Pertama Universitas Soochow
Poin diagnostik]
Diagnosis fase kronis CML tidaklah sulit. Diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan manifestasi klinis, seperti peningkatan jumlah sel darah putih yang tidak dapat dijelaskan secara persisten, perubahan gambaran darah dan sumsum tulang yang khas, skor alkali fosfatase neutrofil yang berkurang atau negatif, splenomegali, dan sel sumsum tulang yang positif untuk kromosom Ph dan/atau gen fusi BCR/ABL. Setelah didiagnosis, penyakit ini harus dipentaskan secara akurat. Prognosis dan pilihan pengobatan terkait erat dengan stadium penyakit.
Seluruh perjalanan leukemia kronis dibagi menjadi tiga fase: fase kronis, fase akselerasi dan fase akut. Poin-poin utama diagnosis untuk setiap tahap adalah sebagai berikut.
(i) Fase kronis.
1. Splenomegali, yang mungkin termasuk demam, malaise, anoreksia, penurunan berat badan dan gejala lainnya.
2. Gambaran darah: peningkatan yang signifikan pada sel darah putih (>30×109/L), terutama granulosit tahap menengah dan akhir dan granulosit berbentuk batang, sel primitif <10%, peningkatan eosinofil dan basofil, dan sejumlah kecil sel darah merah berinti. 3. Gambaran sumsum tulang: ditandai dengan hiperplasia sumsum tulang yang sangat aktif, terutama pada garis keturunan granulosit, dengan peningkatan granulosit stadium sedang dan akhir dan inti berbentuk batang, dan <10% sel primitif. 4. Skor NAP neutrofil yang berkurang secara signifikan atau negatif. 5. Kromosom Ph positif dan/atau gen fusi BCR/ABL positif. 6, Koloni atau kelompok CFU-GM yang meningkat secara signifikan. (ii) Titik-titik diagnostik dalam fase akselerasi: Diagnosis dapat dilakukan dengan satu atau lebih dari yang berikut ini 1. 10-19% sel primitif dalam darah perifer atau sumsum tulang. 2. ≥20% basofil dalam darah perifer. 3. Trombositopenia persisten (<100 x 109/L) yang tidak terkait dengan pengobatan atau trombositosis persisten (>1000 x 109/L) yang gagal merespons pengobatan.
4. Splenomegali progresif dan leukositosis yang naif pengobatan.
5. Bukti sitogenetik evolusi klonal (yaitu, adanya kelainan genetik tambahan yang tidak ada pada saat diagnosis awal pada fase kronis CML).
6. Patch dan cluster proliferasi megakariositik dengan sklerosis retikulosit atau fibrosis kolagen yang signifikan, dan / atau kelainan perkembangan granulosit yang ditandai harus dianggap sebagai sugestif CML yang dipercepat. Manifestasi ini belum dianalisis dalam serangkaian besar studi klinis dan oleh karena itu tidak jelas apakah mereka adalah kriteria diagnostik independen untuk CML yang dipercepat, tetapi mereka sering terlihat dalam hubungannya dengan satu atau lebih fitur yang tercantum di atas.
(iii) Fase akut: Fase akut dapat dipertimbangkan apabila terdapat salah satu dari yang berikut ini
1. >20% sel primitif dalam darah perifer atau sumsum tulang.
2. Infiltrasi sel primitif ekstramedullary.
3. Fokus besar atau kelompok sel primitif dapat dilihat pada biopsi sumsum tulang.
Perawatan]
Kemanjuran CML dinilai dari remisi hematologis, remisi sitogenetik (yaitu tingkat hilangnya sel Ph +) dan remisi biologis molekuler (yaitu tingkat konversi gen fusi BCR-ABL) (Tabel 4-1-1). Karena ketiga tingkat remisi yang berbeda ini berkorelasi secara signifikan dengan kelangsungan hidup pasien CML, tujuan utama pengobatan CML modern adalah bagaimana meningkatkan tingkat remisi dari dua yang terakhir dan mengupayakan agar pasien mencapai kelangsungan hidup jangka panjang. kelangsungan hidup bebas penyakit.
Tabel 4-1-1 Kriteria untuk menentukan kemanjuran CML
Tingkat kemanjuran Definisi
Remisi hematologis lengkap Jumlah sel darah normal lengkap dengan <10 x 109/L leukosit, <450 x 109/L trombosit, jumlah leukosit normal dan tidak ada leukemia ekstra-mieloid Remisi hematologis parsial kecuali (i) sel naif terlihat dalam jumlah leukosit darah tepi, (ii) trombosit >450×109/L tetapi 50% lebih rendah dari sebelum pengobatan, (iii) splenomegali masih ada tetapi 50% lebih rendah dari sebelum pengobatan, tetap seperti pada remisi hematologis lengkap
Remisi sitogenetik minimal sel Ph-positif 35%-90%
Remisi sitogenetik parsial Sel Ph-positif 1%-34%
Remisi sitogenetik lengkap (CCR) sel Ph-positif 0%
Remisi sitogenetik signifikan (MCR) Sel positif Ph 0% hingga 35%
Remisi molekuler yang signifikan (MMR) ≥3 log pengurangan tingkat mRNA BCR-ABL
Remisi molekuler lengkap (CMR) BCR-ABL negatif oleh RT-PCR
1. Pengobatan konvensional CML sering dikaitkan dengan hiperurisemia pada saat presentasi atau kambuh; oleh karena itu, allopurinol (allopurinol), 300 mg / hari, harus diberikan secara oral sebelum pengobatan dan penggantian cairan yang memadai untuk mempertahankan output urin; jika pasien memiliki faktor risiko untuk sitolisis masif, jumlah dan frekuensi pemberian allopurinol harus ditingkatkan dan output urin harus dipertahankan pada 150 ml / jam. Allopurinol harus dihentikan setelah jumlah sel darah putih menurun menjadi normal, splenomegali menurun secara signifikan dan tidak ada hiperurisemia yang signifikan.
Gleevec, juga dikenal sebagai STI-571 (Signal transduction inhibitor-571), adalah penghambat kompetitif dari gen fusi BCR-ABL tirosin kinase. Sebanyak 83 pasien dengan CML fase I kronis yang telah gagal dalam terapi interferon diobati dalam 14 kelompok dosis mulai dari 25-1000 mg / d. Dosis terendah yang terbukti paling efektif secara klinis adalah 300 mg / d. Dari 54 pasien yang menerima 300 mg / d atau lebih, 53 (98%) mencapai remisi hematologis lengkap (CHR) dan 31% mencapai remisi sitogenetik yang signifikan (MCR). Didorong oleh hasil ini, 58 pasien dengan CML atau leukemia akut Ph + diobati dengan dosis 300mg-1000mg / d, dengan 55% (21/38) pasien CML dalam granulositosis akut dan 70% (14/20) pasien Ph + ALL mencapai manfaat hematologis.
Hasil studi farmakokinetik menunjukkan bahwa konsentrasi obat kemanjuran in vivo (1 μM) dicapai pada dosis 300 mg dan konsentrasi puncak kondisi-mapan 4,6 μM pada 400 mg, diikuti oleh konsentrasi pemeliharaan 2,13 μM dan waktu paruh 19,3 jam, menunjukkan bahwa dosis sekali sehari sudah cukup. Selanjutnya 454 pasien dengan CP CML, 181 pasien dengan AP CML dan 229 pasien dengan BP CML memasuki uji klinis fase II dengan tingkat remisi hematologis lengkap masing-masing 91%, 69% dan 29% dan tingkat remisi sitogenetik yang signifikan masing-masing 55%, 24% dan 16%. obat ini telah disetujui untuk dipasarkan oleh FDA AS pada tanggal 10 Mei 2001.
Hasil dari Studi Acak Internasional Fase III (IRIS) interferon dan STI571 menunjukkan bahwa pengobatan lini pertama dengan STI571 pada pasien dengan CML stadium CP yang baru didiagnosis, lebih baik daripada interferon + sitarabin dosis rendah dalam hal kemanjuran hematologis dan sitogenetik, tolerabilitas pengobatan, dan potensi konversi ke AP dan BC, dengan tindak lanjut hingga 42 bulan. Pasien yang diobati dengan STI571 sebagai pilihan pertama memiliki CHR 98%, MCR 91%, remisi sitogenetik lengkap (CCR) 84% dan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) 94%. Hasil tindak lanjut terbaru menunjukkan bahwa.
(i) Imatinib dapat ditoleransi dengan baik dan efektif untuk pengobatan jangka panjang CML primer;
(ii) MCR dan CCR kumulatif terbaik pada 54 bulan pengobatan masing-masing adalah 92% dan 86%;
(iii) 97% pasien dengan CCR pada 12 bulan pengobatan tidak berlanjut ke fase akselerasi/akut dalam waktu 54 bulan;
(iv) 100% pasien yang mencapai pengurangan BCR-ABL ≥ 3-log dalam waktu 12 bulan pengobatan tidak berlanjut ke fase akselerasi/akut dalam waktu 54 bulan;
<1% pasien yang menerima Gleevec awalnya berkembang menjadi AP/BC pada tahun ke-4, tingkat perkembangan yang lebih rendah daripada tiga tahun sebelumnya; (vi) Pada bulan ke-54, lebih dari 90% pasien yang kemudian dialokasikan ke lengan imatinib bertahan hidup, dan pasien yang mencapai CCR dengan imatinib memiliki manfaat jangka panjang, bahkan dalam kelompok risiko tinggi skor Sokal; STI571 kini telah menggantikan interferon sebagai obat standar pilihan untuk pasien dengan semua stadium CML. Pedoman Pengobatan CML NCCN edisi 2009. Dosis Gleevec yang direkomendasikan pada fase kronis CML adalah 400 mg/d. Hitung darah lengkap dan pemilahan leukosit, sitogenetika dan RT-PCR kuantitatif harus dipantau secara berkala selama pengobatan Gleevec (Tabel 4-1-2), dan peningkatan dosis dari 400 mg/d ke 600 mg/d atau dari 600 mg/d ke 800 mg/d harus dipertimbangkan jika (1) Perkembangan penyakit; Remisi hematologis lengkap belum tercapai setelah 3 bulan; Gagal mencapai remisi sitogenetik mayor pada 6 bulan; Remisi sitogenetik lengkap tidak tercapai pada 12 bulan; Hilangnya remisi hematologis atau sitogenetik yang telah dicapai sebelumnya. Faktor prognostik utama yang mempengaruhi kemanjuran Gleevec adalah skor Sokal pasien dan hasil sitogenetik sebelum pengobatan. (CI 10%-31%); kemungkinan bertahan hidup pada 10 tahun untuk pasien dalam kelompok risiko menengah dengan MCR pada 21 pengobatan Gleevec adalah 60% (CI 45%-75%); kemungkinan bertahan hidup pada 10 tahun untuk pasien dalam kelompok risiko menengah tanpa MCR pada 21 pengobatan Gleevec adalah 12% (CI 5%-19%); kemungkinan bertahan hidup pada 10 tahun untuk pasien dalam kelompok risiko tinggi dengan MCR pada 21 pengobatan Gleevec adalah 0 (CI 0); dan kemungkinan bertahan hidup pada 10 tahun untuk pasien dalam kelompok risiko tinggi dengan MCR pada 21 pengobatan Gleevec adalah 0 (CI 0). Kemungkinan kelangsungan hidup 10 tahun adalah 0 (CI 0-0) untuk pasien dalam kelompok berisiko tinggi yang tidak mencapai MCR pada 21 pengobatan Gleevec dan 11% (CI 1-20%) untuk pasien dalam kelompok berisiko tinggi. Tabel 4-1-2 Rekomendasi untuk pemantauan penyakit selama pengobatan Gleevec Hitung darah lengkap dan Sitogenetika RT-PCR Kuantitatif Pemilahan leukosit (sumsum tulang) (darah perifer) Diagnosis Mingguan sampai jumlah darah stabil Pra-perawatan Pra-perawatan Remisi hematologis lengkap Setiap 2 sampai 4 minggu Setiap 3 sampai 6 bulan Setiap 3 bulan Remisi sitogenetik lengkap Setiap 4 sampai 6 minggu Setiap 12 sampai 18 bulan Setiap 3 bulan Remisi biologis molekuler yang signifikan Setiap 6 minggu Setiap 12-18 bulan Setiap 3 bulan Remisi molekuler lengkap Setiap 6 minggu Setiap 12-18 bulan Setiap 3 bulan Durasi pengobatan Gleevec untuk CML fase kronis tetap menjadi pertanyaan yang belum terjawab dan datanya terbatas, dengan hanya 6 laporan kasus yang tersedia dari pasien yang mencapai CCR setelah pengobatan Gleevec (dan memiliki setidaknya 1 PCR negatif sebelum penghentian) yang muncul kembali dengan sel Ph + setelah penghentian, 3 di antaranya efektif setelah pemberian dosis ulang. Pengalaman pasien-pasien ini menunjukkan bahwa setelah mendapatkan CCR dengan terapi Gleevec, pengobatan harus dilanjutkan dan BCR-ABL harus dipantau dengan cara yang benar untuk mencegah kekambuhan. Masalah lain dengan pengobatan Gleevec adalah resistansi obat (Tabel 4-1-3). Insiden resistensi hematologi primer adalah sekitar 5% dan resistensi sitogenetik lebih sering terjadi pada pasien dengan CML fase kronis, dengan insiden sekitar 15%. Mekanisme utama resistensi terhadap Gleevec adalah resistensi yang bergantung pada BCR-ABL (yang disebut "resistensi sekunder", terutama mutasi di daerah BCR-ABL kinase, yang menyumbang sekitar 50% -90% pasien dengan resistensi, diikuti oleh ekspresi berlebih BCR-ABL, yang menyumbang sekitar 10% pasien dengan resistensi) dan resistensi yang tidak bergantung pada BCR-ABL (disebut "resistensi primer"). Hal ini dikenal sebagai "resistensi primer", yang terjadi pada sekitar 5% pasien pada fase kronis dan 30%-50% pasien pada fase akut). Strategi utama untuk mengatasi resistensi Gleevec adalah: meningkatkan dosis Gleevec (800 mg/d), menggunakan inhibitor ABL baru (Nilotinib, 400 mg, po, bid; Dasatinib, 70 mg, po, bid), menggunakan obat yang menurunkan regulasi protein BCR-ABL (misalnya Geldanamycin, 17-AAG) dan kombinasi dengan penghambat transduksi sinyal lainnya (misalnya penghambat farnesil). Tabel 4-1-3 Definisi klinis resistensi Gleevec Resistensi primer Resistensi yang didapat Tidak ada efikasi hematologis dalam 3 bulan pada dosis awal ≥ 300 mg/d Tidak ada efikasi hematologis Kehilangan remisi sitogenetik lengkap Dosis pengobatan ≥400mg/d setelah 3 bulan pengobatan Tidak ada remisi sitogenetik ringan Peningkatan jumlah sel sumsum tulang Ph-positif ≥ 30% lebih dari 3 bulan Kelainan sitogenetik baru pada klon Ph-positif setelah 6 bulan pengobatan dengan dosis ≥400mg/d Tidak ada remisi sitogenetik signifikan yang dicapai Pemantauan serial rasio gen BCR-ABL terhadap kontrol internal meningkat ≥1 Dosis pengobatan ≥ 400 mg/d setelah 12 bulan pengobatan Tingkat logaritmik Tidak ada remisi sitogenetik lengkap yang dicapai Efek samping utama pengobatan Gleevec adalah penekanan sumsum tulang, mual, kram otot, nyeri tulang, artralgia, ruam, diare, oedema, retensi cairan dan gangguan fungsi hati (Tabel 4-1-4). Tabel 4-1-4 Penanganan reaksi yang merugikan terhadap Gleevec Reaksi merugikan hematologis Neutropenia tingkat 3-4 (jumlah neutrofil <1,0 x 109/L) Tambahkan faktor pertumbuhan untuk mempertahankan jumlah neutrofil di atas 1,0 x 109/L, atau Lanjutkan sampai tingkat 2 atau lebih baik, pertahankan dosis jika tingkat 2 tercapai dalam 2 minggu, kurangi dosis sebesar 25-33% (tidak kurang dari 300mg) jika tingkat 3-4 berlangsung lebih dari 2 minggu Trombositopenia tingkat 3-4 (jumlah trombosit <50 x 109/L) Lanjutkan sampai tingkat 2 atau lebih baik, pertahankan dosis jika tingkat 2 tercapai dalam 2 minggu, kurangi dosis 25%-33% (tidak kurang dari 300mg) jika tingkat 3-4 berlangsung lebih dari 2 minggu Anemia tingkat 3-4 Tambahkan eritropoietin (EPO) Selama fase akselerasi, pasien mungkin mengalami hematopenia terkait penyakit tanpa menghentikan obat Tindakan darurat khusus Diare: terapi suportif Oedema: diuresis, terapi suportif Retensi cairan: diuresis, terapi suportif, pengurangan dosis, dosis intermiten atau penghentian pengobatan Gangguan pencernaan: minum obat dengan makanan dan minum segelas besar air kejang otot: suplementasi kalsium. Ruam: glukokortikoid lokal atau sistemik, pengurangan dosis, dosis intermiten atau penghentian Reaksi merugikan non-haematologis Tingkat 3: obati seperti di atas untuk keadaan darurat khusus, atau tingkat 4 jika pengobatan simtomatik tidak efektif Tingkat 4: lanjutkan pengobatan ke Tingkat 1 atau lebih baik, kemudian pertimbangkan pengurangan dosis 25-33% (tidak kurang dari 300mg) 3. Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (Allo-HSCT) adalah cara yang menjanjikan untuk menyembuhkan CML. Faktor-faktor yang mempengaruhi kemanjuran adalah usia pasien, stadium penyakit dan waktu dari diagnosis hingga transplantasi, pengobatan pra-transplantasi, dan protokol pra-perawatan. Pasien yang berusia lebih dari 50 tahun dengan donor Allo-HSCT donor yang tidak terkait memiliki kelangsungan hidup yang lebih pendek, sedangkan usia memiliki dampak yang relatif kecil dengan Allo-HSCT donor saudara kandung yang cocok dengan HLA. Pasien yang diobati dengan leucovorin sebelum BMT memiliki hasil yang lebih buruk daripada mereka yang diobati dengan hydroxyurea. Efek pengobatan IFN-α pada kemanjuran pengobatan BMT masih kontroversial. Penggunaan Gleevec pra-transplantasi pada mortalitas transplantasi dan risiko kekambuhan tidak jelas. Penggunaan Gleevec pra-transplantasi sebelumnya telah disarankan untuk meningkatkan toksisitas terkait transplantasi, khususnya toksisitas hati, tetapi penelitian terbaru telah mengkonfirmasi bahwa penggunaan Gleevec pra-transplantasi tidak berpengaruh pada hasil transplantasi. Regimen pretreatment Cy + TBI dan BUS + Cy keduanya memiliki kemanjuran yang sama, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun lebih dari 70% untuk pasien yang menerima donor saudara kandung donor HLA yang cocok dengan Allo-HSCT pada tahap CP. penyebab utama kematian terkait transplantasi di Allo-BMT adalah GVHD. sementara Allo-BMT de-T-cell mengurangi kejadian GVHD, tingkat kekambuhan secara signifikan lebih tinggi, menunjukkan bahwa graft-versus Efek GVL merupakan faktor penting dalam kemanjuran Allo-BMT dalam pengobatan CML. Meskipun hasil Allo-BMT untuk CML memuaskan, hanya 20-25% pasien yang memiliki donor saudara kandung yang cocok dengan HLA. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan penggunaan biologi molekuler untuk pencocokan resolusi tinggi HLA dan aplikasi klinis agen imunosupresif baru, kemanjuran Allo-HSCT dengan donor yang tidak terkait (termasuk sel punca darah tali pusat) untuk CML telah meningkat secara signifikan, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun lebih dari 70% untuk pasien di bawah 50 tahun dalam fase kronis yang menerima transplantasi dalam waktu 1 tahun diagnosis, tanpa perbedaan dalam kemanjuran dari transplantasi donor saudara kandung yang cocok dengan HLA. Tidak ada lagi perbedaan dalam hasil transplantasi saudara kandung yang cocok dengan HLA. Untuk memandu pemilihan klinis yang lebih baik dari pasien yang tepat untuk HSCT alogenik, European Peripheral Blood and Marrow Transplantation Group telah mengusulkan sistem skor penentuan prognostik berdasarkan data dari 3142 pasien (Tabel 4-1-5). Menurut sistem poin ini, pasien dengan poin 0, 1, 2, 3, 4, 5 dan 6 memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit selama 5 tahun masing-masing 72%, 70%, 62%, 48%, 40%, 18% dan 22%, dan tingkat kematian terkait transplantasi sebesar 20%, 23%, 31%, 46%, 51%, 71% dan 73%. Tabel 4-1-5 Sistem skor prognostik transplantasi sel punca hematopoietik alogenik Skor Parameter A. Jenis donor Donor saudara kandung yang cocok dengan HLA 0 Donor saudara kandung yang tidak terkait/HLA yang tidak cocok 1 B. Tahap penyakit Fase kronis 0 Fase akselerasi 1 Fase akut 2 C. Usia <20 tahun 0 20-40 tahun 1 >40 tahun 2
D. Jenis kelamin donor/penerima
Lainnya 0
Donor perempuan/penerima laki-laki 1
E. Waktu dari diagnosis hingga transplantasi
≤12 bulan 0
>12 bulan 1
4. Perawatan lainnya
(1) Interferon: Sebelum diperkenalkannya Gleevec, interferon adalah pengobatan pilihan untuk CML fase kronis, tetapi telah diadaptasi ke penggunaan lini kedua sejak edisi 2006 dari pedoman pengobatan NCCN CML, dengan interferon dipilih hanya untuk pasien yang tidak dapat mentolerir Gleevec, Dasatinib dan Nilotinib.IFN telah mencapai beberapa konsensus untuk pengobatan CML.
Dosis awal IFN harus 3MU-5MU/m2 / d, meningkat menjadi 9MU-12MU / d setelah 2-3 minggu, atau dosis maksimum yang dapat ditoleransi yang diperlukan untuk mencapai kemanjuran hematologis yang signifikan (yaitu jumlah WBC 2-4 x 109 / L dan jumlah trombosit mendekati 50 x 109 / L) dan untuk pasien dengan gejala toksisitas yang akan dikurangi. Waktu minimum untuk mengharapkan remisi sitogenetik adalah 6 bulan, biasanya sampai terjadi perkembangan atau toksisitas obat yang tidak dapat ditoleransi;
(ii) Hasil dari beberapa seri besar uji klinis terkontrol secara acak dan “meta-analisis” IFN untuk CML telah menunjukkan bahwa INF secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan CML kronis dibandingkan dengan agen kemoterapi konvensional seperti Maryland dan hidroksiurea;
(3) IFN yang dikombinasikan dengan agen kemoterapi lainnya, seperti sitarabin dosis rendah (20mg/m2/d), lebih efektif daripada IFN saja.
(2) Marilyn: Ini adalah agen kemoterapi pertama yang banyak digunakan dalam pengobatan CML dan kemanjurannya dikonfirmasi oleh perbandingan acak pada tahun 1968. Dosis yang umum digunakan adalah 4mg-6mg/d, diminum. Karena obat ini memiliki efek samping yang signifikan, dosis harus dikurangi atau dihentikan ketika jumlah sel darah putih turun menjadi sekitar 30 x 109/L. Terapi pemeliharaan diperlukan pada sebagian besar pasien dan dosis pemeliharaan dapat dikurangi menjadi 2mg secara oral dua kali/minggu. Hal ini efektif pada sekitar 95% pasien dalam fase kronis, dengan penurunan jumlah sel darah putih, penurunan ukuran limpa, peningkatan produk tekanan eritrosit dan kembali ke kondisi umum yang normal. Pengobatan Maryland seringkali tidak mengakibatkan hilangnya kromosom Ph dan tujuan pengobatan Maryland adalah untuk mengendalikan fase kronis dan mengurangi angka kematian. Efek samping utama obat ini adalah penekanan sumsum tulang yang parah, pigmentasi kulit, ginekomastia yang menyerupai sindrom insufisiensi adrenokortikal dan fibrosis paru.
(3) Hidroksiurea: Seri terkontrol secara acak pada tahun 1993 mengkonfirmasi keunggulan hidroksiurea (HU) dibandingkan marilyn (BUS), dengan median kelangsungan hidup secara signifikan lebih baik pada kelompok HU daripada kelompok BUS (masing-masing 58 dan 45 bulan) dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun masing-masing 44% dan 32%. Tergantung pada jumlah sel darah putih, dosis awal adalah 1g-4g/d secara oral; ini diubah menjadi 1g-2g/d ketika jumlah sel darah putih turun menjadi 20 x 109/L, dengan dosis pemeliharaan 0,5g-2,0g/d; ini harus ditangguhkan ketika jumlah sel darah putih turun menjadi 5 x 109/L. Efek samping hidroksiurea ringan dan mungkin termasuk ruam, makrositosis mieloid, makrositosis, peningkatan aliran menstruasi dan kebotakan, tetapi ada sedikit penekanan sumsum tulang dan tidak ada kasus fibrosis paru. Tingkat kepositifan kromosom Ph dapat dikurangi pada beberapa pasien.
(4) Indocyanine dan methylisatin turunannya: Indocyanine dan methylisatin adalah obat baru yang dipelopori oleh Institute of Haematology, Chinese Academy of Medical Sciences untuk pengobatan CML setelah lebih dari 20 tahun penelitian. Tingkat efektif total adalah 95,8% dengan 100mg ~ 300mg / d Indocyanine saja, dibagi menjadi 3-4 dosis oral. Tingkat remisi secara keseluruhan adalah 80,6% dengan penggunaan methylisatin 75mg ~ 150mg / d dalam 3 dosis oral saja. Secara signifikan lebih efektif dalam mengurangi limpa dibandingkan dengan BUS dan HU. Baru-baru ini, penelitian kami mengkonfirmasi bahwa kemanjuran jangka panjang methisoindigo mirip dengan HU. Methisoindigo dikombinasikan dengan HU secara signifikan memperpanjang fase kronis dan mengurangi tingkat perubahan akut 5 tahun pada pasien. Beberapa pasien mungkin memiliki tingkat kepositifan kromosom Ph yang berkurang.
5. Pengobatan fase akut
Pasien dengan transformasi myeloid akut memiliki tingkat CR 20%-30% dengan rejimen pengobatan AML (misalnya rejimen berbasis AraC dosis tinggi seperti FLAG-Ida) dan periode remisi lengkap hanya beberapa minggu atau bulan. Sekitar 25-35% pasien dengan perubahan akut adalah leukemia litik akut atau bifenotipik, dan meskipun sekitar 60% pasien dengan rejimen Hyper-CVAD mencapai CR, tingkat kelangsungan hidup mereka secara keseluruhan hanya 4-6 bulan. Gleevec (800 mg/d) memberikan remisi hematologis lengkap pada 50-70% pasien, tetapi median kelangsungan hidupnya hanya 7-10 bulan. Transplantasi sel punca hematopoietik dapat mencapai DFS 3 tahun sebesar 15-20%.
6. Opsi strategi pengobatan
Pedoman NCCN 2009 untuk pengobatan CML menyatakan bahwa pasien dengan CML fase kronis yang dikonfirmasi harus diobati dengan Gleevec pada 400mg/d pada awalnya.
Jika remisi hematologis tercapai, lanjutkan pengobatan dengan dosis asli Gleevec; jika tidak ada remisi hematologis yang dicapai atau jika kambuh terjadi setelah mencapai remisi hematologis, maka Nilotinib, Dasatinib, transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT), interferon ± Ara-C atau masuk ke uji klinis dapat digunakan.
Evaluasi termasuk sitogenetik setelah 6 bulan Gleevec: jika remisi sitogenetik lengkap tercapai, pertahankan dosis asli Gleevec; jika remisi sitogenetik parsial atau minimal tercapai, lanjutkan dengan dosis asli Gleevec atau tingkatkan dosis Gleevec menjadi 800mg / d jika ditoleransi; jika tidak ada kemanjuran sitogenetik, Nilotinib, Dasatinib, transplantasi sel punca hematopoietik (HSCT), interferon ± Ara-C atau memasuki uji klinis.
Evaluasi termasuk sitogenetik setelah 12 bulan penggunaan Gleevec: remisi sitogenetik lengkap, lanjutkan pengobatan dengan dosis asli Gleevec; remisi sitogenetik parsial, lanjutkan pengobatan dengan dosis asli Gleevec atau tingkatkan dosis Gleevec menjadi 800mg/d jika ditoleransi; remisi sitogenetik ringan atau tidak ada kemanjuran sitogenetik, maka Gleevec dapat digunakan Nilotinib, Dasatinib, transplantasi sel punca hematopoietik (HSCT), interferon ± Ara-C atau memasuki uji klinis.
Evaluasi termasuk sitogenetik setelah 18 bulan Gleevec: remisi sitogenetik lengkap, lanjutkan dengan Gleevec pada dosis awal; remisi sitogenetik parsial, Nilotinib, Dasatinib, tingkatkan dosis Gleevec hingga 800mg/d jika ditoleransi, HSCT, interferon ± Ara-C atau masuk ke uji klinis. Ara-C atau masuk uji klinis; untuk remisi sitogenetik ringan atau tidak ada efikasi sitogenetik, Nilotinib, Dasatinib, HSCT, interferon±Ara-C atau masuk uji klinis.