Apa saja efek samping Imatinib untuk CML?
Limfoma leukemia
Leukemia granulositik kronis (chronic?myeloid?leukemia (CML)) adalah neoplasma mieloproliferatif klonal sel induk hematopoietik dengan ciri khas kromosom Ph, t(9;22)(q34;q11), dengan patogenesis berdasarkan translokasi c-abl yang terletak di 9q34 ke ujung 3′ gen bcr pada 22q11, membentuk bcr- gen fusi abl. Gen fusi ini mengkode protein fusi bcr-abl dengan aktivitas tirosin kinase yang tinggi. Oleh karena itu, inhibitor tirosin kinase (TKI) seperti imatinib mesylate (IM) dapat secara khusus menghambat ekspresi bcr-abl, memblokir pensinyalan sel, menghambat proliferasi sel positif bcr-abl dan menginduksi penghentian pertumbuhan sel dan apoptosis, dan telah Reaksi obat yang merugikan yang disebabkan oleh IM juga mendapatkan perhatian, di antaranya reaksi merugikan hematologis adalah yang paling umum. Kami menganalisis secara retrospektif terjadinya reaksi merugikan hematologi pada 435 pasien dengan CML fase kronis yang diobati dengan IM di rumah sakit kami, dan menganalisis terjadinya reaksi merugikan hematologi pada setiap kelompok faktor untuk memberikan bukti untuk penyesuaian obat yang tepat waktu dan memastikan keamanan dan penggunaan obat yang efektif pada pasien.
I. Bahan dan metode
1. Data kasus
Data klinis dari 435 pasien CML stadium kronis yang diobati dengan IM dari Januari 2013 hingga Januari 2015 dikumpulkan, termasuk 203 laki-laki dan 232 perempuan dengan median usia 46 tahun (8-78 tahun); 167 kasus dalam kelompok risiko rendah (<0,8 skor), 180 kasus dalam kelompok risiko menengah (0,8-1,2 skor) dan 88 kasus dalam kelompok risiko tinggi (>1,2 skor). Kriteria diagnostik dan stadium sesuai dengan literatur. Semua 435 pasien ditindaklanjuti melalui telepon dan sistem registrasi online. Tindak lanjut dilakukan hingga 31 Januari 2015, dengan median waktu tindak lanjut 10 bulan (1 hingga 24 bulan).
2, Metode pengobatan
Dosis awal IM adalah 400 mg / hari untuk orang dewasa dan 260 mg / m2 / hari untuk anak-anak dan remaja. tes darah dilakukan setiap minggu selama bulan pertama pengobatan, dua minggu sekali selama bulan kedua, dan kemudian sesering yang diperlukan (misalnya setiap 2-3 bulan) tergantung pada gejala klinis pasien. Ketika reaksi merugikan hematologi grade III-IV terjadi, obat dihentikan dan terapi suportif seperti transfusi darah komponen dan faktor perangsang koloni granulosit diberikan; obat dilanjutkan pada jumlah neutrofil absolut ≥1,5×109 / L, jumlah trombosit ≥75×109 / L dan hemoglobin ≥80g / L dengan dosis 400? mg / hari dan 260? mg / m2 per hari pada anak-anak dan remaja. Bila nilai kritis [jumlah neutrofil absolut <1,0X109/L dan/atau jumlah trombosit <50x109/L] muncul kembali, dosis setelah penghentian dikurangi menjadi 300 mg/d untuk dewasa dan 200 mg/m2 per hari untuk anak-anak dan remaja. Jika reaksi merugikan hematologi Gua grade III-IV tetap ada, dosis dapat diubah menjadi TKI generasi kedua seperti nilotinib atau dasatinib. 3. Kriteria evaluasi Evaluasi reaksi merugikan hematologi didasarkan pada kriteria CTCAE National Cancer Institute. Tabel 1 4 . Metode statistik Uji χ2 digunakan untuk membandingkan kejadian reaksi merugikan hematologi di antara kelompok faktor, dan P<0,05 dianggap sebagai perbedaan yang signifikan secara statistik. II. Hasil 1. Terjadinya reaksi merugikan hematologi Pada batas waktu tindak lanjut, 361 (83,0%) dari 435 pasien dalam fase kronis memiliki gambaran darah normal dan 74 (17,0%) memiliki reaksi merugikan hematologis. 61 (14,0%) memiliki neutropenia, 24 laki-laki dan 37 perempuan, dengan median usia 43 tahun, di mana 9 (14,8%) di antaranya adalah grade III dan IV. 60 (13,8%) memiliki trombositopenia, 28 laki-laki dan 32 perempuan, dengan median usia 43 tahun. 28 kasus, 32 kasus pada wanita, median usia 43 tahun, dimana 11 kasus (18,3%) adalah grade III dan IV. 50 kasus (11,5%) mengalami anemia, 21 kasus pada pria, 29 kasus pada wanita, median usia 45 tahun, dimana 5 kasus (310,0%) adalah grade III dan IV. 33 kasus (7,6%) mengalami hemositopenia lengkap. Reaksi merugikan hematologi sebagian besar terjadi 2 ~ 3 minggu setelah pengobatan, dengan kasus paling awal mengalami penurunan gambaran darah setelah 1 minggu pemberian obat, mencapai palung dalam 3 ~ 4 minggu dan secara bertahap kembali positif setelah 4 ~ 6 minggu. 2. Tindak lanjut pengobatan dan kemanjuran pasien yang gambaran darahnya tidak pulih setelah menghentikan obat Dalam enam kasus, gambaran darah terus berada dalam keadaan mielosupresi tingkat III atau IV setelah penghentian obat. Untuk pasien-pasien ini, IM diganti dengan TKI generasi kedua seperti nilotinib dan dasatinib berdasarkan terapi suportif simtomatik seperti transfusi darah komponen dan faktor perangsang koloni granulosit, dan 5 di antaranya sembuh setelah penggantian obat. 3 . Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya reaksi merugikan hematologi Perbedaan dalam kejadian reaksi merugikan hematologi secara statistik signifikan (semua p<0,05) untuk sembilan faktor dalam kelompok pasien: durasi penyakit sebelum pengobatan, ukuran limpa, skor Sokal, apakah interferon digunakan, gen fusi, kromosom, apakah remisi sitogenetik lengkap (CCyR) diperoleh, apakah respons molekuler utama (MMR) diperoleh, skor Karnofsky, usia, jenis kelamin, massa tubuh, dan lain-lain. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kejadian reaksi merugikan hematologi di antara pasien dalam kelompok usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh (BMI) dan apakah mereka merokok atau minum (semua p>0,05).
III. Diskusi
IM adalah obat TKI generasi pertama yang secara kompetitif menargetkan penghambatan bcr-abl tirosin kinase, yang menghasilkan tingkat respons hematologis dan sitogenetik yang tinggi pada pasien CML. Karena tirosin kinase terlibat dalam metabolisme banyak jaringan di dalam tubuh, IM tidak spesifik dalam penghambatan tirosin kinase, yaitu menghambat semua tirosin kinase dalam tubuh kecuali yang ada di bcr-abl. Reaksi merugikan hematologis umum terjadi pada pengobatan CML dengan IM dan terutama ditandai oleh neutropenia, trombositopenia dan anemia. Reaksi merugikan non-haematologis termasuk kelainan sistem pencernaan seperti mual, muntah dan diare, kelainan kulit dan jaringan subkutan seperti ruam dan eritrodermatitis, dan retensi cairan seperti edema, dll. Reaksi merugikan karena IM, meskipun sangat umum, sebagian besar ringan sampai sedang dan dapat ditoleransi oleh mayoritas pasien dan umumnya tidak memerlukan penyesuaian dosis atau penghentian obat.
Dalam penelitian ini, 435 pasien dengan CML fase kronis yang diobati dengan IM dianalisis secara retrospektif, di antaranya 361 (83,0%) memiliki gambaran darah yang normal dan 74 (17,0%) memiliki reaksi merugikan hematologis, termasuk 61 (14,0%) neutropenia, 60 (13,8%) trombositopenia dan 50 (11,5%) anemia. Reaksi merugikan hematologis terjadi sebagian besar 2-3 minggu setelah pengobatan, dengan yang paling awal adalah penurunan jumlah darah setelah 1 minggu pengobatan, mencapai palung dalam 3-4 minggu dan secara bertahap kembali normal setelah 4-6 minggu, yang konsisten dengan laporan dalam literatur domestik.
Terjadinya reaksi merugikan hematologis mungkin disebabkan oleh alasan-alasan berikut ini.
(1) Setelah minum IM, sel bcr-abl+ dihambat dan keseimbangan hematopoietik patologis lama rusak, sementara keseimbangan baru belum terbentuk, sehingga sel darah menunjukkan penurunan sementara, yang sebagian besar terjadi dalam beberapa minggu pertama pengobatan dan merupakan cerminan dari efek pengobatan.
(2) IM menghambat gen c-kit dan/atau Src dan kinase terkait sambil menekan sel bcr-abl+. Gen c-kit memainkan peran penting dalam pertumbuhan dan perkembangan sel hematopoietik normal dan Src dan kinase terkait adalah faktor transduksi sinyal utama dalam proses hematopoietik normal, sehingga menyebabkan penghambatan pertumbuhan sel induk hematopoietik normal dan pengurangan sel darah.
(3) Beban leukemia yang lebih tinggi, kurangnya jumlah atau fungsi klon hematopoietik normal yang mengakibatkan hemositopenia.
(4) Pasien yang mengalami reaksi merugikan hematologi di akhir pengobatan mungkin masih memiliki satu atau lebih baris hemositopenia karena alasan yang berkaitan dengan resistensi obat atau perkembangan penyakit setelah minum IM, meskipun mereka tetap berada dalam fase kronis dengan morfologi sumsum tulang yang menunjukkan proliferasi aktif atau sangat aktif, tetapi sumsum tulang tidak dalam remisi total.
Oleh karena itu, kami percaya bahwa pada tahap awal pengobatan IM untuk CML, jika terjadi reaksi merugikan hematologi tingkat I atau II, obat dapat dilanjutkan. Jika terjadi reaksi merugikan hematologi tingkat III-IV, obat harus dikurangi atau dihentikan, dan jika perlu, obat dapat dikombinasikan dengan pengobatan suportif seperti Kapsul Yi Xuesheng, Tablet Penambah Diyu, transfusi darah komponen dan faktor perangsang koloni granulosit, dan gambaran darah akan stabil setelah 4-6 minggu pengobatan. Jika terjadi reaksi merugikan hematologis yang serius pada tahap akhir pengobatan IM untuk CML, tes yang relevan seperti morfologi sumsum tulang, sitogenetika, biologi molekuler dan gen resistensi TKI perlu dilakukan untuk mengklarifikasi stadium penyakit, memahami situasi mieloproliferatif, dan mengubahnya menjadi TKI generasi kedua seperti nilotinib jika perlu.