I. Gambaran Umum: Chronic Myelogenous Leukemia (CML) adalah penyakit ganas pertama yang diidentifikasi dengan kelainan kromosom spesifik. kromosom abnormal -t (q34; q11), bernama kromosom Ph1, diidentifikasi dalam sel sumsum tulang pasien CML pada tahun 1960; kromosom Ph1 dapat terdeteksi pada 95% pasien CML, dan translokasi pada lengan panjang kromosom 9 dan 22 membentuk aktivasi abnormal bcr/abl tirosin kinase yang persisten, yang menyebabkan transformasi maligna.
Prognosis untuk CML sebelum tahun 1990-an relatif buruk, dengan kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 20% pada sebagian besar pasien, kecuali untuk transplantasi sel punca hematopoietik alogenik, yang dapat berhasil menyembuhkan CML. Pasien yang diobati dengan kemoterapi konvensional dan interferon alfa akhirnya menjadi resisten terhadap pengobatan, yang dimanifestasikan oleh evolusi klonal kromosom, eosinofilia, progranulositosis darah perifer dan promyelocytosis, dan setelah 3-18 bulan 75% pasien akan mengalami transformasi akut dengan presentasi yang mirip dengan leukemia akut berisiko tinggi atau sekunder, dan 90% akan meninggal dalam 6 bulan.
Dalam beberapa tahun terakhir, dengan mempelajari gen fusi bcr/abl, pemahaman mendalam tentang fungsi tirosin kinase telah diperoleh, yang mengarah pada pengenalan konsep terapi yang ditargetkan untuk pengobatan CML. Pengembangan terapi pertama yang ditargetkan, Imatinib Mesylate (Gleevec, penghambat tirosin kinase), tidak hanya mengubah prognosis penyakit ini, tetapi juga berkontribusi pada kemajuan dalam metode pemantauan kemanjuran, dengan memperkenalkan teknik biologi molekuler berdasarkan sitogenetika untuk mendeteksi penyakit sisa mikroskopis dengan lebih baik.
II Epidemiologi: CML menyumbang 15-20% dari semua leukemia dewasa di seluruh dunia, dengan insiden tahunan 1-2 kasus/100.000 populasi. Di Tiongkok, tingkat kejadian adalah 0,36 kasus per 100.000 populasi pada tahun 1980-an.
Usia median onset untuk pasien CML adalah 55-60 tahun dan insiden meningkat seiring dengan bertambahnya usia, dengan 30% pasien berusia di atas 60 tahun. American Cancer Society memperkirakan bahwa akan ada 850 kematian akibat CML di Amerika Serikat pada tahun 2005, terhitung 3,7% dari semua kematian akibat leukemia.
III. Studi patofisiologi molekuler.
Penemuan kromosom Ph1 merupakan tonggak sejarah dalam studi sitogenetik CML. Pada tahun 1982, Heisterkamp dkk. melaporkan penemuan urutan homolog onkogen c-abl dari virus leukemia tikus Abelson pada kromosom 9, yang menunjukkan bahwa kromosom Ph1 tidak hanya merupakan penanda CML tetapi mungkin juga merupakan faktor kunci dalam patogenesis CML. Temuan terbaru menunjukkan bahwa kromosom Ph mengandung gen fusi bcr/abl, gen abnormal yang dihasilkan dari bagian yang rusak dari proto-onkogen abl pada 9q34 bergeser ke ujung gen bcr yang rusak pada 22q11. Dalam kondisi normal, di sebagian besar sel, gen Abl terletak di nukleus dan terlibat dalam regulasi siklus sel, menghambat proliferasi sel fase G1, transisi fase G1 / S, dan mungkin meningkatkan transkripsi gen fase S melalui fosforilasi RNA polimorfase II. MRNA bcr/abl tidak memiliki ekson 1, sehingga bcr menyatu secara langsung dengan abl ekson a2. Breakpoint gen bcr pada kromosom 22 terjadi di tiga wilayah, dengan 95% CML dan 1/3 ALL terjadi di wilayah 5,8-kb yang disebut mayor. Wilayah breakpoint cluster, yang memiliki lima ekson, dulu disebut b1-b5 tetapi sekarang dinamai e12-e16 sesuai dengan posisi sebenarnya dalam gen. sebagian besar breakpoint terjadi pada e13 (b2) atau e14 (b3), membentuk gen fusi e13a2 (b2a2) atau e14a2 (b3a2). breakpoint bcr pada 2/3 Ph + ALL dan beberapa CML dan AML Terjadi di hulu wilayah kluster breakpoint utama, yang disebut wilayah kluster breakpoint minor, dengan pemutusan yang terjadi antara ekson e2′ dan e2. Daerah breakpoint ketiga adalah antara ekson e19 dan e20 pada ujung 3′ gen bcr. Tikus yang ditransfeksi bcr/abl menunjukkan proliferasi abnormal dari garis keturunan merah, makrofag dan limfosit, dan ketiga jenis hewan yang ditransfeksi bcr/abl sama-sama menyebabkan sindrom mieloproliferatif seperti CML.
Fosforilasi tirosin kinase BCR/ABL dan pensinyalan pertumbuhan, terutama melalui jalur Ras dan PI3K, menyebabkan hiperproliferasi seperti kanker; Raf dan JNK/SAPK juga merupakan jalur pensinyalan tirosin. Selain itu transformasi sel tumor membutuhkan transkripsi NF-κB, c-Myc dan c-Jun; dan pertumbuhan sel tumor yang ditransformasi dan proliferasi membutuhkan fosforilasi STAT5.
Berat molekul protein chimeric BCR/ABL bervariasi tergantung pada breakpoint gen bcr, dengan sebagian besar pasien CML mengekspresikan protein 210 kDa dan leukemia limfoblastik akut Ph+ mengekspresikan protein 210 kDa dan 190 kDa. Selain itu, protein chimeric BCR/ABL dengan berat molekul yang lebih besar, P230BCR-ABL, ditemukan pada beberapa pasien dengan subkelas CML tertentu, dengan manifestasi klinis tidak ada peningkatan atau bahkan penurunan leukosit.
Manifestasi klinis: Setengah dari pasien dengan CML tidak menunjukkan gejala pada saat presentasi. Gejala umum termasuk kelemahan, anoreksia, ketidaknyamanan perut bagian kiri atas, distensi abdomen, wasting dan keringat malam; meskipun leukositosis ekstrim jarang terjadi, sekali terjadi pasien dapat mengalami hiperviskositas, sakit kepala, kebingungan, tinnitus dan ereksi penis yang abnormal. Lebih dari 50% pasien memiliki splenomegali pada pemeriksaan fisik dan beberapa pasien mungkin memiliki hepatomegali ringan.
Seiring dengan perkembangan penyakit, pasien dapat mengalami demam yang tidak dapat dijelaskan, nyeri tulang, splenomegali progresif, dan beberapa pasien mungkin memiliki infiltrat kulit leukemia, perdarahan, dan area infiltrasi ekstramedullary lainnya.
Tes laboratorium: leukosit sering >10 x 109/L, diklasifikasikan sebagai granulosit menengah hingga matang, anemia jarang terjadi, dan beberapa pasien mungkin mengalami trombositosis. Sumsum tulang menunjukkan mieloproliferasi yang sangat aktif, terutama pada granulosit tahap pertengahan dan akhir, dengan peningkatan proporsi eosinofil dan basofil. Skor histokimia alkali fosfatase berkurang atau bahkan tidak ada. Kromosom Ph dapat dideteksi pada 95% pasien, dan gen fusi bcr/abl dapat dideteksi pada 100% pasien.
Tahapan klinis: CML secara klinis dibagi menjadi tiga tahap: kronis, akselerasi dan akut, dan beberapa pasien mungkin memasuki tahap akut tanpa tahap akselerasi yang jelas. Seiring dengan perkembangan penyakit, manifestasi klinis dan laboratorium bervariasi. WHO baru-baru ini mengusulkan kriteria diagnostik untuk fase akselerasi, yang belum diadopsi secara universal dalam praktik klinis.
Diagnosis: Diagnosis CML dapat ditegakkan bila terdapat tanda klinis splenomegali, peningkatan leukosit darah perifer, granulosit remaja pertengahan hingga akhir, ditandai → proliferasi sumsum tulang yang sangat aktif, granulosit remaja pertengahan hingga akhir yang dominan, dan adanya kromosom Ph pada uji sitogenetik atau gen fusi bcr/abl pada biologi molekuler.
Di masa lalu, kromosom Ph adalah standar emas untuk diagnosis CML, tetapi tes ini memakan waktu dan tidak dapat dilaporkan tepat waktu, dan sensitivitasnya tidak dapat mencapai 100%, dan kromosom Ph tidak dapat dideteksi dengan metode konvensional pada 5% pasien CML. Perbaikan terbaru dalam metode biologi molekuler telah membuat pengujian klinis menjadi lebih cepat dan akurat. PCR tidak hanya dapat mendeteksi gen fusi bcr/abl, tetapi juga mengidentifikasi breakpoint yang tepat dari gen fusi. Alat biologi molekuler sekarang semakin banyak digunakan untuk diagnosis klinis dan pengawasan penyakit.
Penilaian faktor prognostik: Perjalanan klinis pasien dengan CML sangat bervariasi, dengan beberapa pasien yang bertahan hidup selama lebih dari 5-10 tahun dengan kemoterapi saja, sementara yang lain mengalami perubahan yang cepat dan akut. Ada banyak fitur klinis yang berkorelasi dengan prognosis dan sejumlah model evaluasi prognostik telah dikembangkan dengan menggunakan indikator prognostik ini, saat ini yang umum digunakan adalah sistem penilaian Sokal dan sistem penilaian Eropa. sistem Sokal didasarkan pada karakteristik klinis pasien yang menggunakan hidroksiurea oral dan Maryland saja dan dibagi menjadi risiko rendah, menengah, dan tinggi, dengan tingkat kelangsungan hidup 4 tahun sebesar 62% untuk risiko rendah, 43% untuk risiko menengah dan 33% untuk risiko tinggi. Penggunaan interferon sangat meningkatkan prognosis CML dan sistem Sokal tidak memenuhi kebutuhan klinis, sehingga Hasford et al. mengusulkan sistem pementasan baru berdasarkan informasi dari European Collaborative Group on Interferon Therapy for CML.
Imatinib mesylate telah mengubah status quo dalam pengobatan CML, dengan lebih dari separuh pasien yang diobati dengan imatinib masih mencapai remisi sitogenetik lengkap bahkan setelah kegagalan terapi interferon, dan dampak dari indikator-indikator ini pada prognosis tidak lagi signifikan. Pada pasien yang diobati dengan imatinib, respons terhadap pengobatan, ada atau tidaknya evolusi klonal dan ada atau tidaknya cacat granulomatosa yang parah pada 45-90 hari pengobatan mungkin berdampak pada kelangsungan hidup jangka panjang. Model evaluasi prognostik untuk imatinib telah dikembangkan, tetapi signifikansi dampaknya terhadap prognosis tidak dapat ditentukan karena singkatnya waktu obat ini telah tersedia.
VIII. Pengobatan.
(i) Tujuan dan pemantauan pengobatan: Prognosis CML telah meningkat pesat dalam beberapa tahun terakhir, dengan kelangsungan hidup hanya 35-65 bulan pada pasien yang diobati dengan kemoterapi konvensional. Munculnya alpha-interferon telah memperpanjang kelangsungan hidup median menjadi 65-90 bulan, sementara kelangsungan hidup 10 tahun pada pasien yang mencapai remisi lengkap sitogenetik (CCR) setinggi 78%, dengan 100% dari mereka yang memiliki PCR negatif yang persisten, 76% dari mereka yang memiliki PCR negatif satu kali, (ii) Tujuan pengobatan dan pemantauan: Prognosis CML telah meningkat pesat dalam beberapa tahun terakhir, dengan kelangsungan hidup hanya 35-65 bulan pada pasien yang diobati dengan kemoterapi konvensional. Dari jumlah tersebut, 76% secara konsisten PCR-negatif, sementara hanya 46% yang secara konsisten PCR-positif (p <0,001). Data MD Anderson Cancer Center menunjukkan bahwa 90% dari mereka yang mendapatkan remisi sitogenetik lengkap bertahan hidup pada 5 tahun, dibandingkan dengan 88% pada remisi parsial dan 76% pada remisi sekunder; 97% pasien dalam studi IRIS yang mencapai remisi sitogenetik mayor (MCR) pada 6 bulan mempertahankan kronisitas pada 2,5 tahun, dibandingkan dengan 97% dari mereka yang tidak mencapai MCR pada 6 bulan. Dalam studi IRIS, 97% pasien yang mencapai remisi sitogenetik mayor (MCR) pada 6 bulan tetap berada dalam fase kronis pada 2,5 tahun, sementara hanya 89% pasien yang tidak mencapai MCR pada 6 bulan yang berada dalam fase kronis (p<0,001), dengan tingkat kelangsungan hidup 30 bulan masing-masing 97% dan 92% (p=0,0162). Berdasarkan temuan ini, tujuan dasar untuk pengobatan CML harus mencapai MCR pada 6 bulan, CCR pada 12 bulan, dan idealnya penurunan BCR/ABL >3log.
Interval pemantauan penyakit awal secara umum adalah 3 bulan, terutama untuk perubahan gen fusi sitogenetik dan BCR/ABL. Meskipun pengujian kromosom memiliki kekurangan, seperti perlunya pembelahan fase pertengahan, memakan waktu, tidak 100% sensitif, dan kegagalan karena myelosupresi setelah kemoterapi, pengujian ini masih merupakan standar emas untuk mengevaluasi hasil karena kemampuannya untuk mendeteksi evolusi klonal sitogenetik dan metode standar. /105 sel) dan dapat dideteksi dalam spesimen darah perifer, tetapi mereka tidak dapat mendeteksi evolusi klonal sitogenetik. Kombinasi metode kromosom dan biologi molekuler merupakan tren saat ini. Untuk perbandingan keuntungan dan kerugian metode pemantauan yang umum digunakan, lihat.
(ii) Penanganan CML secara konvensional.
1. Maryland dan hidroksiurea: Maryland adalah agen alkilasi, sedangkan hidroksiurea secara selektif menghambat sintesis DNA seluler. dua
Agen kemoterapi oral dulunya merupakan pengobatan andalan untuk CML. 50-80% pasien dapat mencapai remisi hematologis setelah pengobatan, tetapi sangat sedikit pasien yang dapat mencapai remisi sitogenetik dan perkembangan penyakit tidak dapat ditunda. Sekarang sebagian besar digunakan dalam rejimen kombinasi dan tidak lagi digunakan sebagai pilihan pengobatan lini pertama sendiri. Selain itu, hidroksiurea telah menggantikan maricylan sebagai pilihan pertama karena efek sampingnya yang lebih sedikit dan keuntungan bertahan hidup dibandingkan maricylan. Hidroksiurea biasanya diberikan dengan dosis 0,5-2,0g per dosis, 2-3 kali sehari, dengan dosis yang disesuaikan dengan jumlah sel darah putih.
2. α-interferon: α-interferon adalah obat pertama yang dilaporkan mencapai remisi sitogenetik pada pasien CML. Dalam uji coba acak besar oleh Kelompok Studi CML Jerman yang membandingkan kemanjuran interferon, maryland dan hidroksiurea, ditemukan bahwa kelangsungan hidup secara signifikan lebih baik pada kelompok interferon daripada kelompok maryland (63,2mo. vs 45,4mo., P = 0,008), tetapi mirip dengan hidroksiurea (63,2mo. vs 56mo., P = 0,44); untuk menentukan apakah interferon bermanfaat bagi pasien Sebuah meta-analisis berikutnya dari 1554 kasus dari tujuh uji klinis acak besar di seluruh dunia (17) menunjukkan bahwa kelangsungan hidup secara signifikan lebih baik pada kelompok interferon dibandingkan dengan kelompok hidroksiurea (P = 0,001) dan mariculan (P = 0,00007).
Dosis interferon telah dilaporkan secara berbeda, dengan 274 pasien dengan CML-CP yang dirawat di MD Anderson Oncology Centre dengan dosis interferon 5 juta unit/m2 /d, dengan 80% remisi hematologis dan 58% remisi sitogenetik (26% remisi lengkap) (18); CALGB juga menggunakan 5 juta U/m2 /d, dengan 18% remisi lengkap sitogenetik dan 21% remisi lengkap sitogenetik (18); CALGB juga menggunakan 5 juta U/m2 /d, dengan 18% remisi lengkap sitogenetik dan 21% remisi lengkap sitogenetik (18); CALGB juga menggunakan 5 juta U/m2 /d, dengan 18% remisi lengkap sitogenetik dan 21% remisi lengkap sitogenetik (18). Schofield (20) mencoba interferon dengan dosis 2 juta U/m2 tiga kali seminggu dan meskipun remisi hematologis mencapai 70%, remisi lengkap sitogenetik hanya 7% dan remisi parsial 22%. Oleh karena itu, dosis interferon direkomendasikan sebesar 5 juta U/m2.
Untuk menyelidiki apakah kemoterapi kombinasi meningkatkan kemanjuran interferon, studi CML-II Jerman membandingkan interferon dalam kombinasi dengan hidroksiurea dengan hidroksiurea saja dan menunjukkan bahwa kelangsungan hidup secara signifikan lebih baik pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan kemoterapi saja. Sebaliknya, kelompok kolaboratif Perancis dan Italia (23,24) membandingkan kemanjuran interferon yang dikombinasikan dengan sitarabin dosis rendah dengan interferon saja. Di antara 721 pasien dengan CML primer di Perancis, pasien yang menerima interferon + sitarabin memiliki 35% remisi sitogenetik mayor (MCR) pada 12 bulan dibandingkan dengan 21% pada kelompok interferon saja (P = 0,001), dengan kelangsungan hidup median 89 bulan dan 77 bulan, masing-masing ( Pada kelompok Italia yang terdiri dari 538 pasien yang menerima interferon + sitarabin, MCR pada 24 bulan adalah 28% dibandingkan dengan 18% pada kelompok interferon (P = 0,003), tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup. Hasil ini mengkonfirmasi keunggulan kemoterapi kombinasi interferon dibandingkan monoterapi interferon, tetapi hasil kelangsungan hidup dari Kelompok Kolaborasi Italia membuka pertanyaan apakah perbedaannya ada pada jumlah kasus atau dalam durasi pengamatan, yang perlu dieksplorasi lebih lanjut.
Kolaborasi Eropa untuk Pengobatan CML dengan Interferon (25) melaporkan 317 pasien dengan CML dengan tujuan pengobatan CCR, dosis interferon rata-rata 3 hingga 74 juta U per minggu (median 37 juta U), waktu median dari inisiasi terapi interferon hingga pencapaian CCR 19 bulan (17-21 bulan), dan kelangsungan hidup secara keseluruhan 86% pada 5 tahun dan 72% pada 10 tahun setelah mencapai CCR; dari jumlah ini Kelompok Sokal risiko rendah memiliki kelangsungan hidup 93% pada 5 tahun dan 89% kelangsungan hidup pada 10 tahun sejak mencapai CCR, sedangkan pasien Sokal risiko tinggi memiliki 54% kelangsungan hidup pada 5 tahun dan sangat sedikit pada 10 tahun, dengan hampir tidak ada yang mencapai 10 tahun. Hal ini menunjukkan bahwa terapi interferon terutama bermanfaat bagi CML risiko menengah dan rendah, dan bahwa meskipun pasien berisiko tinggi dapat memperpanjang kronisitas, mereka jarang mencapai 10 tahun dan harus dipertimbangkan untuk pengobatan yang lebih intens. Untuk mencapai sasaran CCR, interferon harus diberi dosis yang memadai.
Interferon kerja panjang (PEG IFN) dapat diberikan setiap minggu, mengurangi ketidaknyamanan akibat seringnya suntikan interferon biasa, dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal keamanan atau kemanjuran antara PEG IFN α-26 μg/kg/w) dan IFN α-2b (5 juta U/m2 /d) dalam uji klinis acak (26). Sebaliknya, dalam uji klinis acak PEG IFN α-2a (450 μg / w) versus IFN α-2a (9 juta U / d), tingkat remisi hematologis lengkap secara signifikan lebih tinggi dengan PEG IFN α-2a dibandingkan dengan IFN α-2a (69% berbanding 41%, P = 0,008), tingkat MCR juga lebih baik dengan PEG IFN α-2a dibandingkan dengan IFN α-2a (35% berbanding 18%, P= 0,0162), dengan 10% kematian pada kelompok PEG IFN α-2a dan 14% kematian pada kelompok IFN α-2a pada dua tahun masa tindak lanjut.
Pengobatan interferon CML terutama diindikasikan pada fase kronis, dengan efikasi terbaik pada fase kronis awal dan, meskipun efektif pada pasien dalam fase akselerasi, sebagian besar bersifat sementara, dengan hanya 20% remisi hematologis dan tidak ada remisi sitogenetik pada pasien dalam fase akut.
Efek samping yang paling umum dari interferon alfa adalah sindrom seperti flu, yang biasanya menghilang setelah dua minggu dengan pengobatan simtomatik dengan obat antipiretik dan analgesik. Kelainan imunologis seperti antibodi antinuklear positif, hiper- atau hipotiroidisme dan anemia hemolitik autoimun telah dilaporkan pada beberapa pasien.
3. Transplantasi sel punca hematopoietik: Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik saat ini dianggap sebagai satu-satunya obat untuk CML, tetapi hanya sedikit pasien yang memenuhi syarat. Pasien memerlukan donor saudara kandung yang cocok dengan HLA, umumnya berusia lebih muda dari 55 tahun dan sebaiknya ditransplantasikan dalam waktu satu tahun setelah diagnosis CML. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun adalah 50-90% untuk pasien dalam fase kronis dan menurun dengan perkembangan penyakit pada pasien dalam fase akut yang dipercepat. Dalam kelompok 131 pasien yang menerima transplantasi untuk CML, 78% bertahan hidup bebas penyakit pada 3 tahun pasca transplantasi, sementara mortalitas meningkat pada mereka yang ditransplantasikan lebih dari satu tahun setelah penyakit; meskipun terjadinya cGVHD ekstensif pada 60% pasien, median skor Kanofski adalah 95% dan hanya 10% yang mendapat skor <80%.
Sel punca hematopoietik yang tidak terkait meningkatkan kemungkinan transplantasi CML, dan kelangsungan hidup transplantasi sel punca yang tidak terkait lebih rendah daripada transplantasi saudara kandung yang cocok. Prognosis juga berkorelasi dengan usia pasien, stadium penyakit, dan waktu dimulainya transplantasi.
HSCT yang tidak dibersihkan (termasuk rejimen pra-perawatan dengan intensitas rendah) memungkinkan sel punca donor untuk ditanamkan dengan menekan sistem kekebalan tubuh pasien tanpa sepenuhnya membersihkan sumsum tulang pasien, dan membersihkan sel leukemia dengan efek graft-versus-leukaemia (GVL). Tingkat kelangsungan hidup jangka panjang 40-85%, GVHD II-IV° 20-54%, kematian non-kambuh 0-35%.
(iii) Terapi yang ditargetkan secara molekuler untuk CML.
Sudah lama diperkirakan bahwa obat onkologi hanya akan menargetkan sel tumor, dengan sedikit atau tanpa efek pada sel normal. Dengan penelitian CML, aktivitas tirosin kinase BCR/ABL yang mendasari leukemogenesis telah muncul sebagai target yang paling menarik. Imatinib mesylate adalah agen pertama yang ditargetkan secara molekuler yang merupakan mimetik ATP dengan afinitas yang lebih kuat daripada ATP, secara kompetitif mengikat ke situs pengikatan ATP tirosin kinase BCR / ABL, sehingga mencegah pengikatan dan hidrolisis ATP, menghalangi fosforilasi BCR / ABL untuk menonaktifkannya, dan memblokir jalur pensinyalan di hilir aktivasi BCR / ABL (30).
Dalam uji klinis fase II, imatinib diberikan pada dosis 400-600 mg / hari. Tingkat remisi lengkap hematologis (HCR) pada pasien dalam fase kronis, akselerasi, dan akut kegagalan interferon masing-masing adalah 95%, 34% dan 8%, dengan remisi sitogenetik mayor (MCR) masing-masing 60%, 24% dan 16% dan remisi sitogenetik lengkap (CCR) masing-masing 41%, 17% dan 7% ( Sebuah uji klinis besar dilakukan dari Juli 2000 hingga Januari 2001 (14) dengan total 1106 pasien CML-CP yang baru didiagnosis yang dimasukkan ke dalam Studi Acak Terkendali Internasional Interferon dan STI571 (IRIS), di mana pasien secara acak menerima imatinib 400 mg atau interferon plus sitarabin dosis rendah. pada 30 bulan, kelompok imatinib memiliki CHR 95%, sebuah Pada 30 bulan, kelompok Imatinib memiliki CHR 95%, MCR 83% dan CCR 68%, sedangkan kelompok interferon plus sitarabin memiliki CHR 56%, MCR 16% dan CCR 5%; kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) pada 30 bulan adalah 88% dan 68% (p<0,001), dan kelangsungan hidup secara keseluruhan masing-masing 95% dan 92%. tetap dalam fase kronis, dengan hanya 4,5% sitogenetik kambuh dan 2,4% hematologis kambuh. Remisi sitogenetik (terutama di awal kursus) adalah faktor prognostik untuk PFS yang berkepanjangan, dan remisi biologis molekuler yang sama pada 12 bulan adalah prediktor peningkatan PFS (32).
Untuk menyelidiki apakah peningkatan dosis imatinib meningkatkan prognosis CML, studi TIDEL (33) membandingkan perbedaan antara imatinib 600 mg dan studi IRIS 400 mg, dengan peningkatan yang signifikan dalam MCR (94% berbanding 83%, P=0,0004) dan CCR (89% berbanding 60%, P<0,0001); meskipun ada sedikit perbedaan dalam penurunan BCR/ABL > 3S ( TIDEL 47%, IRIS 40%), lebih banyak pasien dalam studi TIDEL mencapai penurunan >4S. imatinib 800 mg/d di MD Anderson Oncology Center untuk fase kronis CML mengakibatkan pasien mencapai remisi biologis molekuler lebih awal tanpa peningkatan toksisitas yang signifikan selain penekanan sumsum tulang (34).
Indikasi imatinib meliputi: 1) pasien dengan CML yang baru didiagnosis pada fase kronis; 2) pasien yang gagal dalam terapi interferon pada fase kronis; dan 3) pasien pada fase akut yang dipercepat. Dosis Imatinib yang direkomendasikan adalah 400-800mg per hari dan kemanjuran berkorelasi positif dengan dosis.
Efek samping imatinib termasuk oedema, mual, kelemahan, diare, ruam, tremor otot, dispnea, defisiensi granulosit, trombositopenia dan anemia.
Beberapa pasien dapat mengembangkan resistensi terhadap imatinib, bermanifestasi sebagai kegagalan pengobatan (resistensi primer atau endogen) atau kambuh setelah remisi (resistensi sekunder), terutama pada pasien dengan penyakit progresif, dengan 24% kegagalan pengobatan pada fase akselerasi dan 51% kambuh setelah remisi; 66% pasien pada fase akut tidak efektif dan 88% kambuh. Mekanisme resistensi obat termasuk mutasi di daerah fungsional BCR/ABL tirosin kinase, ekspresi/amplifikasi BCR/ABL yang berlebihan, evolusi klonal, dan ekspresi protein resistensi multidrug (MRP-1). Mutasi gen terlihat pada 50-90% pasien dengan resistensi imatinib sekunder, yang mengakibatkan ketidakmampuan imatinib untuk berikatan dengan tirosin kinase dan dengan demikian kehilangan kemanjuran; lebih dari 20 perubahan asam amino yang berbeda telah diidentifikasi, terutama di daerah pengikatan ATP (loop-P), diikuti oleh loop aktivasi dan terminus karboksil (35). Dalam kelompok 66 pasien CML yang belum pernah diobati dengan imatinib sebelumnya, mutasi diidentifikasi pada 15 (22,7%) di antaranya, semuanya pada fase akselerasi dan akut, tetapi tidak pada fase kronis; dengan analisis regresi multivariat, tiga indikator evolusi klonal sitogenetik, trombositopenia dan pengobatan sebelumnya dengan 6-thioguanine secara signifikan berkorelasi dengan terjadinya mutasi. korelasi yang signifikan dengan terjadinya mutasi, namun diperlukan pengamatan dalam skala besar karena jumlah kasus yang terlalu sedikit (36). Dalam sebuah penelitian di Jerman, BCR/ABL tidak hanya ditemukan diamplifikasi pada tingkat genomik oleh FISH, tetapi laporan berikutnya menemukan bahwa mRNA BCR/ABL diekspresikan secara berlebihan pada kasus yang resistan terhadap obat, kedua mekanisme tersebut mengarah pada peningkatan ekspresi protein BCR/ABL. Selain itu, mereka menemukan kelainan kariotipik tambahan pada lebih dari separuh pasien yang resistan terhadap obat (37). Kadar MRP-1 merupakan indikator prognostik independen dari efikasi imatinib, dan kromatografi fase cair telah menemukan penurunan konsentrasi imatinib intraseluler pada pasien Pgp-positif; kadar AGP juga telah dikaitkan dengan efikasi imatinib, tetapi tidak ada bukti yang mengkonfirmasi bahwa pengikatan AGP-imatinib secara langsung mengarah pada resistensi (35).
Selain imatinib, ada sejumlah inhibitor kinase baru dalam uji klinis.
AMN107 adalah penghambat kompetitif ATP aminopyrimidine baru yang 10-50 kali lebih kuat daripada imatinib terhadap garis sel yang mengekspresikan BCR/ABL. Dalam uji klinis fase I, 119 pasien dengan CML yang resistan terhadap imatinib, Ph+ ALL diobati dengan AMN107 selama 1-385 hari (median 120); 60% pasien dengan CML yang bermutasi BCR/ABL mencapai remisi hematologis dan 41% remisi sitogenetik, dibandingkan dengan 72% remisi hematologis dan 59% remisi sitogenetik pada pasien yang tidak memiliki mutasi BCR/ABL sebelum pengobatan. Dosis yang direkomendasikan untuk uji klinis fase II adalah 400mg bid(38).
Dasatinib adalah inhibitor kinase multi-target yang bekerja pada aktivitas kinase keluarga BCR/ABL dan SRC dan 325 kali lebih efektif daripada imatinib dalam sel BCR/ABL tipe liar yang ditransfeksi. 88% CHR, 40% MCR, 33% CCR setelah pengobatan pada pasien dengan CML yang resisten terhadap imatinib pada fase kronis; 50% CHR pada fase akselerasi, 18% pada granulosit akut, dan 50% pada litik akut/Ph+ ALL. Dosis 70mg (kisaran 50-100mg) bid (39,40).