Penyebab dan patogenesis osteoartritis lutut tidak jelas, dan kejadiannya terkait dengan usia pasien, obesitas, peradangan, trauma, dan faktor genetik. Nyeri lutut juga sering dipicu ketika ada perubahan cuaca, dingin, atau ketegangan, yang dapat dengan mudah memicu nyeri lutut; selain itu, ketika sendi mengalami trauma atau ada banyak gerakan sendi, gejala nyeri sendi dan gangguan gerakan dapat memburuk.
Penyebab berikut ini dapat berkontribusi pada perkembangan osteoartritis.
1. Penuaan: Osteoartritis primer umum terjadi pada orang lanjut usia; namun demikian, tes telah mengkonfirmasi bahwa hal ini tidak terjadi pada sebagian orang lanjut usia, jadi osteoartritis bukanlah konsekuensi yang tak terelakkan dari penuaan.
2. Gangguan keseimbangan anabolik antara sel-sel sintesis tulang rawan dan matriks: pada tulang rawan artikular, jaringan tulang rawan dikelilingi oleh matriks proteoglikan; perubahan sifat sel, matriks dan cairan pelumas semuanya dapat menyebabkan osteoartritis.
3. Perubahan mekanika sendi: tekanan yang berlebihan pada tulang rawan artikular (kelebihan berat badan, obesitas, olahraga berat) dapat menyebabkan degenerasi tulang rawan, sklerosis tulang subkondral, dan berkurangnya penyerapan goncangan; jika meniskus dan ligamen rusak, membentuk sendi lutut yang tidak stabil, semua dapat menyebabkan osteoartritis lutut terjadi dan berkembang.