Nitric oxide (NO) adalah molekul toksik dan pembawa pesan yang aktif secara biologis yang secara luas hadir dalam testis manusia, epididimis, vas deferens dan prostat, dan dapat mengatur spermatogenesis, sekresi testosteron dan apoptosis spermatogonia. Efek NO pada fungsi sperma terkait dengan konsentrasinya;
Namun, ketika konsentrasi NO terlalu tinggi, hal itu dapat menyebabkan ekspresi berlebih dari nitric oxide synthase (iNOS) yang dapat diinduksi di dalam tubuh, yang dapat merusak sel normal dengan menghambat enzim dalam rantai pernapasan mitokondria dan DNA, sehingga mengurangi fungsi spermatogenik, tingkat respons akrosom, dan motilitas sperma spermatogonia. Aktivitas iNOS dan konsentrasi NO dalam plasma mani meningkat secara signifikan pada testis tikus dengan varises dan berkorelasi dengan diameter pembuluh darah.
1. Mekanisme gangguan mikrosirkulasi testis
Pada varikokel, tidak adanya atau displasia katup vena intra-seminomatosa dapat dengan mudah menyebabkan darah vena memuntahkan dan memperburuk tekanan intra-seminomatosa. Tekanan intra-seminomatosa yang meningkat, di satu sisi, secara langsung akan meningkatkan kontraksi sfingter arteri mikro dan pra-kapiler; di sisi lain, hal itu juga dapat menginduksi eksitasi simpatis di sumsum tulang belakang, mendorong kontraksi arteri testis kecil dan arteri mikro, menghasilkan peningkatan lebih lanjut pada resistensi aliran darah vena dan peningkatan tekanan darah intra-testestisular, sehingga Hal ini mempengaruhi suplai darah ke testis dan menyebabkan gangguan metabolisme pada testis.
Salama dkk. menggunakan laser Doppler flowmeter untuk mengamati perubahan aliran darah mikrovaskular testis pada tikus dengan varikokel dan menemukan bahwa tingkat penurunan aliran darah sebanding dengan derajat dan durasi varikokel.
Cozzolino dkk. mengemukakan bahwa varikokel dapat menyebabkan vaskulopati interstitial kecil pada testis, yang pada gilirannya menyebabkan perubahan mikrosirkulasi testis dan mengganggu metabolisme bahan normal tubulus spermatogenik, merusak epitel spermatogenik dan dengan demikian mempengaruhi fungsi spermatogeniknya. Hal ini mungkin disebabkan oleh gangguan energi tempat tidur vaskular mikrosirkulasi testis pada pasien varikokel, yang mempengaruhi spermatogenesis.
2. Mekanisme refluks metabolit ginjal dan adrenal
Mac Cleod pertama kali mengusulkan hipotesis refluks metabolit ginjal dan adrenal pada tahun 1965. Dia menyarankan bahwa ketika vena spermatika kiri mengalami varises, darah dari vena ginjal kiri akan mengalir kembali ke vena spermatika dan membawa metabolit dari ginjal dan kelenjar adrenal ke dalam testis kiri, menyebabkan toksisitas dan kerusakan testis. Metabolit ini termasuk 5-hydroxytryptamine (5-HT), prostaglandin F2α (PGF2α), katekolamin dan steroid, yang dianggap memiliki dampak signifikan pada fungsi spermatogenik testis.
Devoto dkk. menunjukkan bahwa varikokel dapat menyebabkan akumulasi abnormal 5-HT di testis, dan akumulasi abnormal 5-HT dapat menyebabkan vasokonstriksi berlebihan pada testis. Hal ini dapat menyebabkan pembengkakan dan degenerasi sel-sel interstitial dan fibrosis mesenkim testis, yang dapat mempengaruhi sintesis testosteron, serta pelepasan sperma yang belum matang sebelum pematangan.
PGF2α adalah zat aktif biologis dan vasokonstriktor. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa konsentrasi PGF2α yang tinggi memiliki efek anti-spermatogenik, dan varikokel dapat menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi PGF2α di kedua testis, dengan sisi varikokel menjadi salah satu yang memiliki peningkatan tertinggi.
Peningkatan konsentrasi PGF2α dalam testis varikokel mungkin akibat dari lesi testis itu sendiri, atau mungkin akibat refluks PGF2α dari ginjal atau kelenjar adrenal ke dalam testis. Konsentrasi PGF2α yang tinggi dalam testis tidak hanya memiliki efek membunuh secara langsung pada spermatozoa, tetapi juga mengurangi suplai darah ke testis dengan cara menyempitkan arteri testis, dan menstimulasi kontraksi sel otot seperti varikokel testis, yang mengarah ke lesi varikokel testis dan pada akhirnya menyebabkan infertilitas. Pada akhirnya, hal ini menyebabkan infertilitas.
Katekolamin, termasuk epinefrin dan norepinefrin, ditemukan meningkat secara signifikan secara lokal pada pasien dengan varikokel, menunjukkan bahwa peningkatan lokal yang berlebihan pada norepinefrin dan epinefrin mungkin terkait erat dengan proses patofisiologis infertilitas yang disebabkan oleh varikokel, dengan norepinefrin dan epinefrin yang menyerang spermatogonia melalui produksi radikal oksigen dengan autoksidasi. Hal ini menyebabkan apoptosis sel spermatogenik yang berlebihan, yang mungkin merupakan penyebab penting infertilitas pada pasien dengan varikokel.
3. Mekanisme apoptosis
Perkembangan penting dalam penelitian terbaru tentang patogenesis infertilitas pria akibat varikokel adalah apoptosis abnormal sel spermatogenik, yang juga merupakan mekanisme seluler dan molekuler penting dari infertilitas pria akibat varikokel. Dalam proses spermatogenesis, rasio spermatogonia yang sesuai dengan sel pendukung perlu dipertahankan untuk memastikan fungsi reproduksi normal, sehingga 25-75% spermatogonia mengalami apoptosis.
Hassan dkk. membandingkan biopsi testis dari 46 pasien infertil dengan varikokel, 18 pasien subur dengan varikokel, dan 8 pasien dengan azoospermia obstruktif dengan spermatogenesis normal dan menemukan bahwa sel-sel interstitial testis dan spermatosit apoptosis pada dua kelompok pasien dengan varikokel. Indeks apoptosis sel mesenkim testis dan sel germinal secara signifikan lebih tinggi pada dua kelompok pasien dengan varikokel dibandingkan pada pasien dengan azoospermia obstruktif, dan pada kelompok dengan varikokel yang dikombinasikan dengan infertilitas, tingkat keparahan gangguan germinal berbanding lurus dengan indeks apoptosisnya, menunjukkan bahwa apoptosis sel germinal bukan hanya mekanisme patologis gangguan germinal akibat varikokel, tetapi juga terkait dengan tingkat gangguan germinal.
4. Mekanisme oksigen reaktif
ROS adalah sekelompok spesies oksigen yang sangat reaktif yang diperlukan untuk reaksi normal seperti kapasitasi sperma dan reaksi akrosom, dan produksi yang berlebihan dan mekanisme antioksidan yang rusak dapat menyebabkan stres oksidatif, yang merupakan mekanisme molekuler penting dari infertilitas pria yang disebabkan oleh varikokel. ROS termasuk H2O2 dan radikal tidak stabil yang mengandung elektron yang tidak berpasangan dalam orbital perifer seperti anion superoksida, radikal hidroksil dan radikal nitrogen.
ROS dapat menyebabkan peroksidasi lipid dalam membran sel, menghasilkan lipid per oksida (LPO) dalam jumlah besar, yang menyerang biofilm seluler dan membatasi aktivasi adenilat siklase, menyebabkan penurunan adenosin monofosfat (cAMP), yang mengarah ke single dan double strand break pada sel spermatogenik atau DNA sperma, yang mengakibatkan kerusakan sel spermatogenik dan menyebabkan infertilitas pria atau cacat embrio.
Stres oksidatif akibat varikokel dapat terjadi pada plasma, testis, epididimis, dan plasma seminalis. Peningkatan stres oksidatif dalam plasma merupakan salah satu penyebab kerusakan DNA dan gangguan apoptosis sel spermatogenik akibat varikokel. Pasien dengan varikokel memiliki kelebihan xantin oksidase dan NO dalam vena spermatika, yang dapat menyebabkan stres oksidatif dan dengan demikian mempengaruhi fungsi spermatogenik testis.
Mostafa dkk. menunjukkan bahwa tingkat antioksidan dalam darah vena spermatika secara signifikan lebih rendah dan tingkat ROS secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan infertilitas varikokel, Allamaneni dkk. menemukan bahwa tingkat spesies oksigen reaktif dalam testis pasien dengan varikokel secara signifikan lebih tinggi dan bahwa tingkat peningkatan berkorelasi dengan derajat varikokel, menunjukkan bahwa peningkatan ROS mungkin menjadi penyebab infertilitas pria pada varikokel. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan ROS mungkin menjadi salah satu penyebab infertilitas pria akibat varikokel.
5. Perubahan hormon seks
Setiap proses perkembangan sel spermatogenik menjadi sperma tergantung pada tingkat hormon seks, dan masih kontroversial apakah varikokel menyebabkan perubahan kadar hormon seks. Menurut He Xuejun dkk, gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-gonad yang disebabkan oleh varikokel terkait dengan kerusakan sel mesenkim. Varikokel dapat menyebabkan edema sel mesenkim testis dan vaskulopati mesenkim, dan ketika fungsi sel mesenkim terganggu, sekresi testosteron dari sel mesenkim berkurang. LH mempromosikan sekresi testosteron oleh sel-sel interstitial testis dan memfasilitasi difusi testosteron ke dalam varikokel, yang diperlukan untuk spermatogenesis, sementara FSH meningkatkan sekresi testosteron yang dirangsang LH.
Namun, Wang Yixin dkk. menyimpulkan bahwa serum FSH, LH dan testosteron berada dalam kisaran normal pada pasien dengan varikokel, dan Zedan dkk. menyimpulkan bahwa kadar serum FSH, LH dan prolaktin (PRL) secara signifikan lebih tinggi pada pasien infertil dengan varikokel dibandingkan dengan pasien subur dengan varikokel, sementara kadar testosteron tidak berubah secara signifikan, dan kadar testosteron dalam semen secara signifikan lebih rendah.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa nilai FSH dan LH dalam darah tepi meningkat dan nilai testosteron tidak berbeda secara signifikan dari kelompok kontrol, sedangkan nilai FSH dan LH dalam darah spermatozoa meningkat dan nilai testosteron menurun. Oleh karena itu, peran perubahan hormon seks pada infertilitas varikokel perlu dipelajari lebih lanjut.
6. Faktor imunologi
Penelitian telah menemukan bahwa 5-15% faktor yang menyebabkan infertilitas pria terkait dengan faktor imunologi, dan mekanisme infertilitas varikokel juga terkait dengan autoimunitas. Spermatozoa bersifat antigenik dan dalam keadaan normal tubuh tidak menghasilkan respon imun aktif karena isolasi penghalang tubulus seminiferus darah dalam sistem reproduksi. Pada varikokel, peningkatan tekanan vena dalam jaringan testis dan akumulasi zat beracun menyebabkan rusaknya penghalang tubulus seminiferus darah, yang mengakibatkan pelepasan sperma ke dalam aliran darah dan produksi antibodi anti-sperma (AsAb), yang mengganggu produksi dan pematangan sperma yang normal, mencegah sperma mendapatkan energi atau menembus membran sel telur, mengganggu kemampuan sperma untuk menembus lendir serviks, menyebabkan aglutinasi dan pengereman sperma, dan mempengaruhi pembuahan dan perkembangan sel telur. Hal ini dapat menyebabkan infertilitas.
7. Kerusakan epididimis
Epididimis adalah tempat pengangkutan, penyimpanan, dan pematangan sperma. Varikokel dapat menyebabkan fungsi epididimis yang abnormal dan mempengaruhi pematangan sperma, sehingga kesuburan pria berkurang. Ma Xiaoru dkk. menggunakan hewan percobaan untuk menunjukkan bahwa epididimis terutama menunjukkan sejumlah besar vakuola dalam sel epitel, atrofi saluran epididimis, dan peningkatan yang signifikan dalam jumlah halo intraepitel dan sel terang ketika varikokel hadir.
Mikroskopi elektron terutama menunjukkan sejumlah besar butiran lisosomal dan sisa vesikel dalam sel utama, pembesaran sel utama, perluasan retikulum endoplasma, kaburnya krista mitokondria, vakuolasi kompleks Golgi, fiksasi kromatin nuklir, mikrovili yang jarang pada permukaan sel epitel, dan terlihatnya focal break dan disrupsi. Struktur epididimis yang berubah dengan demikian ditunjukkan sebagai salah satu alasan berkurangnya kesuburan pasien dengan varikokel.
Singkatnya, varikokel dapat mempengaruhi struktur dan fungsi testis dan epididimis melalui berbagai jalur, dengan berbagai mekanisme yang mempengaruhi perkembangan, pematangan, dan pembuahan sperma, yang pada akhirnya menyebabkan disfungsi sperma dan kelainan morfologi, dan mempengaruhi kesuburan pria.