Meskipun efek antitrombotik dari warfarin antikoagulan oral tradisional jelas dan dapat diandalkan, namun metabolismenya mudah dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan, dan waktu onset dan kadaluwarsa obat ini lama; respons individu terhadap pengobatan warfarin terkait dengan latar belakang genetik; warfarin memiliki jendela terapeutik yang sempit dan membutuhkan pemantauan fungsi koagulasi pasien yang sering untuk titrasi dosis untuk memaksimalkan keseimbangan antara efek antikoagulan dan risiko perdarahan, yang mengakibatkan kepatuhan pasien menjadi buruk. Sebaliknya, antikoagulan oral baru (NOAC) memiliki keuntungan farmakokinetik yang stabil, dosis tetap, tidak ada pemantauan koagulasi yang sering, sedikit interaksi obat dan makanan, dan profil keamanan yang baik. Artikel ini bertujuan untuk meninjau hasil uji klinis pada NOAC dan untuk menjelaskan poin-poin penting dari pedoman yang diperbarui tentang antikoagulasi dan terapi antitrombotik, sehingga dapat memberikan referensi untuk penggunaan klinis standar NOAC.
Sejak diperkenalkan pada tahun 1950-an, antagonis vitamin K, yang diwakili oleh warfarin, telah menjadi satu-satunya antikoagulan oral yang tak tergantikan yang banyak digunakan untuk mencegah kejadian tromboemboli pada pasien dengan trombofilia dan fibrilasi atrium (AF). Meskipun efek antitrombotik warfarin jelas dan dapat diandalkan, masih banyak masalah dengan obat itu sendiri dan penggunaannya: metabolisme warfarin mudah dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan, dan obat tersebut membutuhkan waktu yang lama untuk memulai dan berakhir; respons individu terhadap pengobatan warfarin terkait dengan latar belakang genetik; jendela terapeutik yang sempit untuk warfarin memerlukan pemantauan koagulasi pasien yang sering dilakukan untuk titrasi dosis agar dapat memaksimalkan keseimbangan antara efek antikoagulan dan risiko perdarahan. Hal ini mengakibatkan kepatuhan pasien yang buruk terhadap obat. Selama bertahun-tahun, obat antitrombotik baru telah dikembangkan yang lebih aman, lebih efektif dan lebih nyaman, dan antikoagulan baru seperti penghambat trombin langsung (dabigatran) dan penghambat faktor Xa langsung (rivaroxaban, apixaban dan edoxaban) baru-baru ini telah diperkenalkan. Dalam makalah ini, kami meninjau hasil uji klinis pada antikoagulan oral baru (NOAC), menafsirkan pedoman yang diperbarui tentang antikoagulasi dan terapi antitrombotik, dan memberikan referensi untuk penggunaan klinis standar obat-obatan ini.
1 Karakteristik farmakokinetik dari antikoagulan oral baru
Dibandingkan dengan warfarin, NOAC memiliki sifat farmakokinetik yang lebih stabil (Tabel 1), tidak terlalu terpengaruh oleh obat-obatan, makanan, dan faktor lainnya, serta memiliki onset aksi dan kedaluwarsa yang lebih cepat, dan lebih nyaman digunakan karena tidak memerlukan tes koagulasi pasien untuk penyesuaian dosis.
Tabel 1 Perbandingan farmakokinetik warfarin dan antikoagulan oral yang lebih baru
Catatan: CYP: sitokrom
2 Penggunaan antikoagulan oral baru pada fibrilasi atrium non-katup
Fibrilasi atrium adalah aritmia klinis yang paling umum dan antikoagulasi adalah salah satu strategi inti dalam pengobatan AF, oleh karena itu pasien dengan AF adalah kelompok utama yang menggunakan NOAC. Sampai saat ini, beberapa uji coba terkontrol acak prospektif besar telah mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanan NOAC dalam mencegah stroke atau kejadian emboli pada pasien dengan fibrilasi atrium non-katup. 2009, uji coba RE-LY: mendaftarkan 18.113 orang dengan median tindak lanjut selama 2 tahun dan menunjukkan bahwa antikoagulasi dabigatranat tidak kurang efektif daripada, atau bahkan lebih baik daripada, warfarin dan memiliki komplikasi perdarahan total lebih sedikit daripada warfarin. 2010. Uji coba ROCKET-AF: mendaftarkan 14.264 orang dengan median tindak lanjut 707 hari, hasilnya menegaskan bahwa rivaroxaban sama efektifnya dengan warfarin dalam mencegah stroke dan tidak meningkatkan risiko perdarahan pada pasien. 2011, uji coba ARISTOTLE: mendaftarkan 18.201 orang dengan median tindak lanjut 1,8 tahun, hasilnya menunjukkan bahwa apixaban lebih efektif dan lebih aman daripada warfarin dalam mencegah stroke pada pasien dengan fibrilasi atrium non-valvular. Pada tahun 2011, uji coba AVERROES mendaftarkan 5.599 orang dengan tindak lanjut rata-rata 1,1 tahun untuk membandingkan efikasi dan keamanan apixaban dengan aspirin untuk pencegahan stroke pada pasien dengan fibrilasi atrium yang tidak toleran atau memiliki kontraindikasi terhadap warfarin, dan dihentikan lebih awal karena analisis tindak lanjut sementara menunjukkan bahwa apixaban secara signifikan lebih efektif daripada aspirin.
Temuan berbasis bukti ini menunjukkan bahwa NOAC setidaknya sama efektifnya dengan warfarin dalam mencegah stroke atau kejadian emboli pada pasien dengan fibrilasi atrium non-katup, tetapi dengan profil keamanan yang lebih tinggi. Uji coba RELY-ABLE, yang baru-baru ini diterbitkan dalam Circulation, mengamati pasien yang terus menggunakan dabigatranide setelah uji coba RE-LY (5.851 pasien dengan median tindak lanjut 2,3 tahun) dan menunjukkan bahwa risiko stroke iskemik dan kejadian perdarahan mayor pada pasien yang terus menggunakan dabigatranide serupa dengan uji coba RE-LY. Untuk pertama kalinya, efikasi dan keamanan penggunaan dabigatranat jangka panjang telah dikonfirmasi. Selain itu, studi registri besar dengan tindak lanjut yang lebih lama, GLORIA dan GARFIELD, sedang berlangsung dan kami menantikan studi ini memberikan informasi ‘dunia nyata’ tentang penggunaan NOAC untuk pencegahan kejadian tromboemboli pada fibrilasi atrium non-katup.
Atas dasar bukti uji klinis inilah NOAC telah mendapatkan keunggulan dalam pedoman pengobatan AF dalam beberapa tahun terakhir. 2010 European Society of Cardiology (ESC) pedoman pengobatan AF pertama kali mengutip studi RE-LY dan AVERROES yang diterbitkan pada saat itu, tetapi tidak secara khusus merekomendasikan NOAC untuk antikoagulasi di AF. Dengan publikasi hasil ROCKET-AF dan uji coba lainnya, pembaruan 2011 dari American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA)/Heart Rhythm Society (HRS) pedoman untuk pengelolaan fibrilasi atrium pertama kali merekomendasikan bahwa pasien dengan fibrilasi atrium yang memiliki faktor risiko stroke atau emboli sistemik, yang tidak memiliki katup jantung prostetik implan atau penyakit katup yang dikompromikan secara hemodinamik, dan yang tidak memiliki insufisiensi ginjal berat [kreatinin (CrCl) <15 ml/menit] atau penyakit hati yang parah (koagulasi yang mempengaruhi status awal), dabigatran dapat digunakan sebagai pengobatan alternatif untuk warfarin untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik (tingkat rekomendasi I, tingkat bukti B). Selanjutnya, pembaruan pedoman ESC 2012 untuk pengobatan fibrilasi atrium merekomendasikan bahwa pada pasien dengan fibrilasi atrium non-katup dengan indikasi antikoagulasi, jika antikoagulasi dengan warfarin tidak sesuai atau tidak diinginkan dan tidak ada kontraindikasi terhadap NOAC, maka salah satu NOAC dapat digunakan secara langsung untuk antikoagulasi (tingkat rekomendasi I, tingkat bukti B); bahkan NOAC dapat digunakan sebagai pilihan pertama antikoagulan oral (tingkat rekomendasi IIa, tingkat bukti B) . 2.1 Antikoagulasi pada fibrilasi atrium yang dikombinasikan dengan penyakit ginjal kronis Pedoman tersebut menyatakan bahwa rasio manfaat-risiko NOAC pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis ringan hingga sedang (CrCl: 30-80 ml/menit) mirip dengan warfarin, bahkan dengan risiko perdarahan yang lebih rendah, dan aman dan masuk akal untuk menggunakan NOAC pada kelompok pasien ini, tetapi fungsi ginjal harus dipantau secara intensif. Mengingat bahwa lebih dari 80% dabigatran dibersihkan oleh ginjal, dabigatran harus dikurangi pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat dan frekuensi pemantauan fungsi ginjal harus ditingkatkan, dan dosis rivaroxaban dan apixaban harus dikurangi. Karena kurangnya bukti medis berbasis bukti, pedoman ini tidak merekomendasikan NOAC untuk pasien dengan fibrilasi atrium yang memiliki penyakit ginjal kronis lanjut atau memerlukan dialisis (CrCl<15 ml/menit). Tabel 2 menunjukkan rekomendasi pedoman praktik klinis European Heart Arrhythmia Association (EHRA) 2013 untuk penyesuaian dosis NOAC yang tepat pada CrCl yang berbeda. Tabel 2 Rekomendasi untuk penyesuaian dosis NOAC yang sesuai pada CrCl yang berbeda dalam pedoman praktik EHRA 2013 Catatan: CrCl: klirens kreatinin EHRA: Asosiasi Aritmia Jantung Eropa NOAC: antikoagulan oral baru 2.2 Antikoagulasi pada fibrilasi atrium yang dikombinasikan dengan penyakit arteri koroner Pedoman praktik klinis EHRA 2013 untuk NOAC merekomendasikan bahwa tiga kondisi berikut ini harus diperlakukan secara berbeda. (1) sindrom koroner akut (ACS) pada pasien dengan fibrilasi atrium: hentikan NOAC pada fase akut dan beralih ke terapi antiplatelet ganda (DAPT) dengan aspirin plus inhibitor P2Y12 (terutama clopidogrel), kemudian tambahkan antikoagulasi heparin ketika NOAC telah hilang, lebih disukai dengan heparin polos atau bivalirudin daripada heparin molekul rendah; pada pasien yang berisiko tinggi mengalami perdarahan, hentikan NOAC dan kemudian ambil Untuk pasien yang berisiko tinggi mengalami perdarahan, minumlah aspirin setelah menghentikan NOAC dan tunggu hingga NOAC habis sebelum menambahkan inhibitor P2Y12. Jika pasien membutuhkan intervensi, yang terbaik adalah menunggu NOACs habis; jika pembedahan segera diperlukan, antikoagulasi dan agen antiplatelet harus digunakan sesuai dengan parameter koagulasi pasien, tetapi strategi ini tidak secara rutin direkomendasikan karena kurangnya bukti medis berbasis bukti dan tetap kontroversial; antikoagulasi dalam intervensi koroner perkutan (PCI) paling baik dengan heparin polos atau bivalirudin daripada heparin molekuler rendah, dan dapat dimulai kembali dengan NOACs dosis rendah setelah prosedur selama mereka dapat dihentikan dengan aman. Regimen antitrombotik step-down untuk pasien ACS dengan fibrilasi atrium mirip dengan strategi antitrombotik kombinasi warfarin tradisional dari stabilisasi hingga satu tahun setelah PCI, selama heparin dapat dihentikan dengan aman. Pada pasien usia lanjut atau insufisiensi ginjal, pedoman terus merekomendasikan strategi antitrombotik kombinasi warfarin tradisional karena kurangnya bukti medis berbasis bukti untuk NOAC. (ii) Pasien dengan kejadian ACS baru-baru ini (<1 tahun) yang muncul dengan fibrilasi atrium onset baru: pada prinsipnya, terapi antitrombotik rangkap tiga harus dihindari < strong="">sebanyak mungkin. Risiko kejadian koroner dan kejadian stroke pada fibrilasi atrium harus ditimbang: jika yang pertama rendah dan yang kedua tinggi, terutama jika disertai dengan risiko perdarahan yang tinggi, warfarin saja (setelah 1 bulan DAPT untuk stent logam telanjang dan setelah 3-6 bulan DAPT untuk stent farmakologis), tetapi tidak ada bukti apakah NOAC saja dapat digunakan bersamaan dengan terapi antitrombotik koroner; sebaliknya, jika yang pertama tinggi dan yang terakhir rendah, maka rejimen DAPT terapi antitrombotik dapat dilanjutkan. Jika kedua risiko tinggi, antikoagulan oral (warfarin atau NOAC) ditambah agen antiplatelet (clopidogrel lebih disukai) dapat digunakan.
(iii) Penyakit arteri koroner stabil yang dikombinasikan dengan fibrilasi atrium (ACS > 1 tahun, atau > 1 bulan setelah penempatan stent logam telanjang secara elektif, atau > 6 bulan setelah stent obat-eluting): pedoman menyatakan bahwa meskipun tidak ada studi klinis secara khusus tentang situasi ini, pengalaman menunjukkan bahwa NOAC saja mungkin lebih efektif daripada warfarin; dosis rendah aspirin dapat ditambahkan untuk pasien dengan risiko perdarahan rendah dan risiko tinggi kejadian koroner, tetapi pasien harus diberitahu dengan jelas bahwa Risiko perdarahan dapat meningkat sebagai akibatnya.
2.3 Antikoagulasi pada pasien dengan fibrilasi atrium pada periode ablasi perioperatif/peri-kateter
Pada pasien dengan fibrilasi atrium yang menggunakan NOAC yang menjalani prosedur pembedahan, waktu penghentian NOAC harus ditentukan oleh risiko perdarahan selama prosedur itu sendiri: untuk prosedur di mana umumnya tidak ada risiko perdarahan yang signifikan secara klinis (misalnya pencabutan gigi dan pembedahan glaukoma) atau risiko perdarahan yang kecil, penghentian NOAC 18-24 jam sebelum operasi sudah cukup; untuk prosedur di mana terdapat risiko perdarahan besar, penghentian harus dilakukan setidaknya 48 jam. Untuk prosedur darurat, tunda prosedur sampai setidaknya 12 jam setelah dosis terakhir jika memungkinkan, sebaiknya 24 jam setelah dosis. Antikoagulasi NOAC biasanya dimulai kembali setidaknya 48-72 jam setelah prosedur, kecuali untuk beberapa prosedur di mana hemostasis lengkap dimungkinkan, selama waktu itu heparin dapat dimulai sebagai antikoagulasi transisi 6-8 jam setelah prosedur jika perlu dan tidak ada perdarahan aktif. Karena hanya ada beberapa uji coba observasional dan studi kasus-kontrol dabigatranat untuk NOAC perioperatif untuk ablasi kateter pada fibrilasi atrium, pedoman ini tidak memberikan rekomendasi yang sangat spesifik, kecuali untuk mencatat dengan hati-hati bahwa transisi heparin perioperatif dan memulai kembali antikoagulasi NOAC pada waktu yang tepat dapat dilakukan; namun, pedoman ini juga mencatat bahwa, dibandingkan dengan strategi warfarin yang tidak terputus dalam periode perioperatif, periode penghentian NOAC yang singkat dengan/tanpa transisi heparin keduanya dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan/trombosis.
3 Antikoagulasi dengan antikoagulan oral baru pada pasien setelah penggantian katup mekanis
Pada tahun 2012, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mengeluarkan pernyataan yang melarang penggunaan dabigatranat untuk antikoagulasi pada pasien dengan katup mekanis, berdasarkan uji coba fase II studi RE-ALIGN (ClinicalTrials.gov. nomor registrasi: NCT01505881), yang terpaksa dihentikan lebih awal. Studi ini menemukan bahwa komplikasi terkait katup mekanis, termasuk stroke, infark miokard, dan trombosis katup, lebih sering terjadi pada pasien yang menggunakan dabigatranat daripada mereka yang menggunakan warfarin. Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang mendukung penggunaan NOAC untuk antikoagulasi pada pasien setelah penggantian katup mekanis.
4 Antikoagulan oral baru dalam pengelolaan tromboemboli vena
Dalam beberapa tahun terakhir, banyak uji klinis telah mengevaluasi peran antitrombotik NOAC dalam pencegahan kejadian tromboemboli vena (VTE) (Tabel 3). Berdasarkan studi ini, European Medicines Agency (EMA) telah menyetujui rivaroxaban, apixaban dan dabigatran untuk pencegahan dan pengobatan VTE; namun, FDA hanya menyetujui dua obat pertama. Selain itu, American College of Chest Physicians Antithrombotic Guidelines (ACCP-9) edisi ke-9 juga merekomendasikan NOAC untuk pencegahan trombosis pada VTE: dabigatran, apixaban, dan rivaroxaban untuk pencegahan trombosis pada pasien yang menjalani operasi ortopedi mayor (misalnya penggantian pinggul total atau penggantian lutut total, tetapi bukan operasi patah tulang pinggul); dan untuk pasien dengan deep vein thrombosis (DVT) akut. Pada pasien dengan DVT, rivaroxaban dapat direkomendasikan sebagai terapi antikoagulan awal.
Tabel 3 Percobaan yang mengevaluasi antikoagulan oral baru untuk pencegahan kejadian tromboemboli vena
Catatan: (+) menunjukkan bahwa hasil uji coba menunjukkan bahwa NOAC efektif dan aman; (-) menunjukkan bahwa NOAC kurang efektif/aman; VTE: tromboemboli vena; DVT: trombosis vena dalam. Lihat Tabel 2 untuk catatan lainnya
5 Antikoagulan oral baru pada pasien dengan sindrom koroner akut yang tidak terkait dengan fibrilasi atrium
Meskipun uji coba ATLAS-ACS2TIMI51 yang besar menunjukkan bahwa penambahan rivastigmine pada terapi antiplatelet standar mengurangi kematian kardiovaskular, infark miokard, dan kejadian stroke pada pasien dengan ACS, namun disertai dengan peningkatan risiko perdarahan, tanpa manfaat pasien secara keseluruhan yang signifikan. Selain itu, uji coba RE-DEEM dan APPRAISE2 menunjukkan bahwa dabigatran dan apixaban, masing-masing, tidak mengurangi risiko kejadian iskemik jantung pada pasien ACS, tetapi justru meningkatkan risiko perdarahan. Oleh karena itu, FDA dan EMA belum menyetujui NOAC untuk terapi antitrombotik pada ACS.
6 Peralihan antara antikoagulan oral baru dan antikoagulan tradisional
Transisi dari warfarin antikoagulan tradisional ke NOAC memerlukan pertimbangan penuh karakteristik farmakokinetik dan farmakodinamik dari berbagai jenis NOAC (lihat Tabel 1). Selain itu, pasien yang diantikoagulasi dengan heparin normal atau heparin dengan berat molekul rendah dapat langsung ditransisikan ke NOAC, tetapi ketika transisi dari NOAC ke warfarin, keduanya perlu Transisi dari NOAC ke warfarin memerlukan aplikasi yang tumpang tindih sampai INR mencapai nilai target sebelum NOAC dapat dihentikan, yang biasanya membutuhkan waktu 5-10 hari.
7 Penanganan komplikasi perdarahan
Pasien harus waspada terhadap peningkatan risiko perdarahan dengan NOACs jika ada overdosis NOACs yang tidak disengaja, pemberian obat bersamaan yang berinteraksi dengan NOACs atau overdosis relatif NOACs karena gangguan ginjal. Jika dicurigai overdosis, mengingat bahwa sebagian besar NOAC memiliki waktu paruh sekitar 12 jam, pasien hanya boleh dipantau secara ketat sampai terjadi komplikasi perdarahan dan, jika perlu, arang aktif oral dapat diberikan dalam waktu 2-4 jam dari dosis yang tidak disengaja untuk mengurangi penyerapan obat.
Untuk pasien dengan perdarahan non-fatal, selain tindakan hemostatik lokal, diuretik dapat digunakan untuk meningkatkan ekskresi pada pasien yang menggunakan dabigatran; tindakan terapeutik lainnya termasuk rehidrasi, transfusi sel darah merah, trombosit atau plasma beku segar jika perlu, dan asam traneksamat dan desmopresin dapat dipertimbangkan pada pasien yang tepat.
Selain itu, dabigatran dapat dibersihkan dengan hemodialisis, sedangkan antagonis Xa langsung tidak dapat dikurangi secara signifikan dengan dialisis karena pengikatan plasma yang tinggi (lihat Tabel 1). Jika terjadi peristiwa perdarahan fatal pada pasien, preparat prothrombin complex dan faktor koagulasi VIIa dapat dipertimbangkan, tetapi bukti medis berbasis bukti yang memadai untuk efektivitasnya masih kurang.
Pengenalan NOACs menandai era baru terapi antikoagulasi dan antitrombotik, dan selama penggunaan klinis obat ini diatur untuk memaksimalkan kemanjurannya dan meminimalkan risiko komplikasi, NOACs diharapkan untuk NOAC diharapkan dapat menggantikan warfarin konvensional sebagai antikoagulan lini pertama dan pengobatan antitrombotik.