Risiko tinggi trisomi 21 adalah tanda bahwa janin berisiko tinggi mengalami trisomi 21. Alasan utama untuk hasil seperti itu adalah: pertama, janin memang menderita trisomi 21 dan oleh karena itu memiliki risiko tinggi untuk diskrining; kedua, hal ini dapat disebabkan oleh faktor eksternal, seperti usia ibu hamil, fungsi ovarium yang buruk atau masalah dengan kualitas sel telur yang dikeluarkan. Selain itu, usia aktual, usia kehamilan, dan berat badan yang diberikan oleh wanita hamil mungkin tidak akurat, dan keakuratan hasil tes dapat dipengaruhi oleh keterampilan teknis dan peralatan medis yang terbatas di rumah sakit tempat skrining sindrom Down dilakukan.