Tingginya risiko skrining sindrom Down terutama dianggap disebabkan oleh kelainan kromosom janin, penyebab kelainan kromosom janin antara lain: Pertama, wanita hamil sudah berusia lanjut, risiko kelainan kromosom janin akan meningkat tajam jika wanita hamil berusia di atas 35 minggu; Kedua, pencemaran lingkungan, jika Anda tinggal di lingkungan yang tercemar dalam waktu yang lama, seperti pencemaran bahan kimia, pencemaran pestisida, paparan radiasi dalam jangka waktu lama, dan sebagainya akan menyebabkan kelainan kromosom janin. Risiko kelainan kromosom pada janin dapat meningkat tajam. Semua penyebab ini dapat menyebabkan kelainan kromosom pada janin, yang mengakibatkan risiko tinggi skrining sindrom Down. Risiko tinggi sindrom Down tidak selalu berarti bahwa janin menderita sindrom Down. Tergantung pada usia ibu hamil dan risiko sindrom Down, skrining DNA non-invasif lebih lanjut atau amniosentesis harus dilakukan sesuai dengan rekomendasi dokter untuk memastikan diagnosis.