Nefropati IgA (IgAN) adalah penyakit glomerular yang paling umum di seluruh dunia. Namun, pilihan pengobatan untuk IgAN primer sebagian besar masih didasarkan pada konsensus ahli atau tingkat bukti yang lemah. Uji coba terkontrol acak besar (RCT) yang menyediakan rejimen imunosupresif definitif untuk IgAN masih kurang. Hampir semua rekomendasi dan saran dalam pedoman praktik klinis KDIGO baru-baru ini tentang glomerulonefritis yang terkait dengan IgAN adalah bukti tingkat rendah.
Lai Ka-Nang dan Prof Tong Chi-Wai dari Queen Mary Hospital, The University of Hong Kong, telah menulis tinjauan aspek berbasis bukti dari pengobatan IgAN dalam jurnal Kidney Disease.
I. Pengobatan non-imunosupresif
Blokade sistem renin-angiotensin (RAS) adalah pengobatan non-imunosupresif utama untuk IgAN.
Cheng dkk. menganalisis 585 pasien dalam 11 studi RCT, tujuh di antaranya menggunakan plasebo atau tidak ada pengobatan sebagai kontrol dan empat di antaranya menggunakan agen antihipertensi lainnya sebagai kontrol. Pengobatan dengan angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) atau angiotensin receptor blocker (ARB) memiliki efek renoprotektif yang signifikan dan mengurangi proteinuria dibandingkan dengan kontrol.
Sebuah meta-analisis yang meninjau 6 RCT dengan total 109 pasien menunjukkan bahwa kombinasi ACEI dan ARB tidak lebih unggul dari ACEI atau ARB saja dalam mengurangi proteinuria harian, tanpa peningkatan risiko hiperkalaemia. Efek jangka panjang terapi kombinasi pada hasil ginjal tidak jelas. Meta-analisis lain termasuk 27 studi RCT dengan total 1577 pasien yang diobati dengan ACEI, ARB atau kombinasi keduanya vs agen antihipertensi lainnya, obat lain atau plasebo.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa manfaat memblokir RAS tampaknya lebih besar daripada bahayanya bagi pasien dengan IgAN. Namun, meta-analisis ini gagal menunjukkan manfaat di luar kontrol tekanan darah dengan salah satu agen antihipertensi dan tidak mengevaluasi risiko titik akhir ginjal dan / atau kardiovaskular utama atau kematian jangka panjang.
Aliskiren adalah direct renin inhibitor (DRI) oral yang relatif baru yang telah digunakan dalam pengobatan hipertensi dan nefropati diabetik. 25 pasien dengan IgAN yang memiliki proteinuria persisten (protein urin 24 jam > 1 g/hari) meskipun menerima dosis maksimum yang direkomendasikan (100 mg/hari) direkrut oleh Tang et al. untuk menerima terapi DRI lebih lanjut. Penurunan rata-rata rasio albumin/kreatinin urin setelah 12 bulan pengobatan aliskiren adalah 26%, dengan penurunan proteinuria ≥50% pada 24% pasien. Pengobatan Aliskiren dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam aktivitas renin plasma, kadar IL-6 serum dan TGF-β. Khususnya, hiperkalaemia sementara ditemukan pada 24% pasien.
Kelompok peneliti lain dari Hong Kong mempelajari 22 pasien dengan IgAN yang memiliki proteinuria persisten meskipun pengobatan dengan ACEI atau ARB. Pasien diacak ke kelompok aliskiren oral atau plasebo selama 4 bulan dan kemudian ditukar ke kelompok lain setelah periode washout. Setelah 4-16 minggu pengobatan, kadar proteinuria secara signifikan lebih rendah pada kelompok aliskiren dibandingkan dengan kelompok plasebo. Pengobatan Aliskiren menghasilkan penurunan eGFR dan tekanan darah sistolik yang moderat tetapi signifikan. Hiperkalaemia berat (>6 mmol/L) tidak diamati pada pasien-pasien ini.
Kedua pra-sidang ini menunjukkan bahwa aliskiren, DRI, memiliki efek hipoproteinurik pada pasien dengan IgAN yang memiliki proteinuria persisten meskipun pengobatan dengan ACEI atau ARB. Studi RCT yang lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi efek renoprotektif dari penghambatan renin langsung.
Bukti RCT belum cukup kuat untuk memasukkan efektivitas tindakan pengobatan non-imunosupresif lainnya seperti minyak ikan, terapi antikoagulan dan tonsilektomi.
II. Terapi imunosupresif
Meta-analisis sebelumnya termasuk 13 studi RCT dengan total 623 pasien menyimpulkan bahwa imunosupresi adalah strategi yang menjanjikan dan bahwa penelitian lebih lanjut tentang pendekatan ini diperlukan. Penelitian di bidang ini, seperti pada banyak penyakit ginjal lainnya, telah terhambat oleh sifat progresif penyakit yang lambat (tingkat kelangsungan hidup 10 tahun lebih dari 85%), heterogenitas pasien yang signifikan, dan kurangnya model hewan yang sangat mirip dengan IgAN manusia.
1. Glukokortikoid
Sejumlah besar data yang relatif besar tentang glukokortikoid disumbangkan oleh para peneliti Jepang pada masa-masa awal. Meta-analisis yang mencakup 7 RCT dengan total 386 pasien menunjukkan bahwa glukokortikoid memiliki efek yang signifikan dalam melindungi fungsi ginjal dan mengurangi proteinuria, tetapi respons gastrointestinal perlu diperhatikan.
Meta-analisis lain termasuk 15 uji coba terkontrol dan tidak terkontrol kuasi-acak dengan 1542 pasien menunjukkan bahwa pengobatan glukokortikoid dikaitkan dengan penurunan proteinuria dan risiko gagal ginjal stadium akhir yang secara signifikan lebih rendah. Selain itu, analisis subkelompok mengungkapkan bahwa terapi hormon jangka panjang lebih efektif daripada terapi standar dan jangka pendek.
Sebuah meta-analisis baru-baru ini termasuk 9 uji coba terhadap 537 pasien dengan ekskresi protein urin > 1 g/hari dan fungsi ginjal normal menunjukkan bahwa terapi hormon jangka pendek dosis tinggi memiliki efek renoprotektif yang signifikan, sedangkan penggunaan hormon jangka panjang dosis rendah tidak memiliki efek tersebut.
Pedoman praktik klinis KDIGO untuk glomerulonefritis menunjukkan bahwa tingkat bukti untuk manfaat tambahan glukokortikoid selain terapi suportif yang optimal adalah rendah, dan Kelompok Kerja KDIGO merekomendasikan terapi hormon selama 6 bulan pada pasien dengan proteinuria persisten >1 g/hari dan GFR >50 ml/menit/1,73m2 meskipun penggunaan ACEI atau ARB memadai dan kontrol tekanan darah yang baik.
Uji klinis multisenter untuk menentukan efikasi dan keamanan terapi hormon pada IgAN sedang berlangsung.
Baru-baru ini, sebuah studi VALIGA Uni Eropa melibatkan 1147 pasien dari 13 negara yang mencakup seluruh spektrum penyakit IgAN. Dengan median tindak lanjut 4,7 tahun, 86% pasien diobati dengan penghambat RAS dan 42% dengan glukokortikoid atau imunosupresan. Patologi ginjal diklasifikasikan menurut Oxford Pathological Typology of IgAN, dan skor MEST patologis, yang memiliki nilai prediktif independen, dikurangi dengan terapi glukokortikoid atau imunosupresif.
Analisis subkelompok retrospektif yang membandingkan pasien yang diobati dengan glukokortikoid yang dikombinasikan dengan penghambat RAS dengan pasien yang cocok yang diobati dengan ACEI/ARB saja menegaskan efek yang pertama dalam mengurangi proteinuria dan memperlambat laju dekompensasi ginjal. Manfaat ini diperluas ke pasien dengan eGFR ≤ 50 ml/menit/1,73m2 dan meningkat secara proporsional dengan tingkat keparahan proteinuria.
2. Siklofosfamid dalam kombinasi dengan glukokortikoid
Beberapa penelitian di seluruh dunia telah memberikan bukti bahwa terapi syok glukokortikoid yang dikombinasikan dengan siklofosfamid intravena atau oral memperlambat perkembangan IgAN lanjut. Semua penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi siklofosfamid dan terapi hormon dapat bermanfaat bagi pasien dengan risiko gagal ginjal yang sangat tinggi (yaitu mereka yang mengalami perkembangan penurunan GFR yang sangat cepat dan / atau kerusakan bulan sabit yang parah).
Karena efek sampingnya, pengobatan jangka pendek dengan siklofosfamid yang dikombinasikan dengan glukokortikoid dibenarkan pada pasien IgAN yang memiliki formasi bulan sabit sejati atau glomerulonefritis lanjut. Pedoman praktik klinis KDIGO untuk glomerulonefritis menyarankan rejimen serupa (bukti berkualitas rendah).
3. Tonsilektomi dikombinasikan dengan glukokortikoid
Tonsilektomi telah lama menjadi pilihan pengobatan untuk IgAN, yang bertujuan untuk menghilangkan patogen asal yang relevan yang dapat mengkolonisasi kriptus tonsil dan makrofag dan sel B yang dapat mengkolonisasi folikel tonsil. Tantangan antigen spesifik ini diduga menyebabkan sintesis IgA abnormal, karena limfosit dari amandel pasien dengan IgAN menunjukkan produksi dimer yang lebih tinggi dan IgA1 yang tidak terglikosilasi daripada kontrol.
Di Jepang, tonsilektomi/terapi kejut hormon biasanya digunakan untuk mengobati pasien dengan IgAN yang memiliki prognosis awal yang lebih baik. Sebuah meta-analisis baru-baru ini termasuk 7 studi non-acak (6 dari Jepang dan 1 dari Cina) dengan total 858 pasien (534 tonsilektomi dan 324 yang tidak dioperasi) menunjukkan bahwa tonsilektomi yang dikombinasikan dengan terapi hormon standar atau terapi hormon kejut memiliki tingkat remisi yang lebih tinggi dan efektivitas jangka panjang yang menguntungkan daripada tonsilektomi saja atau terapi hormon saja (data yang diperoleh setelah 5 tahun masa tindak lanjut dan 10 tahun). data diperoleh pada tindak lanjut 5 tahun dan tindak lanjut 10 tahun).
Kecuali di Jepang, manfaat tonsilektomi sebagian besar kurang mengesankan. Analisis tinjauan retrospektif termasuk 61 pasien kulit putih menunjukkan bahwa tonsilektomi tidak mengubah tingkat perkembangan penyakit setelah 20 tahun masa tindak lanjut.
Baru-baru ini, sebuah penelitian di Hungaria yang melibatkan 166 pasien dengan IgAN yang tidak menjalani tonsilektomi dan 98 pasien yang menjalani tonsilektomi menunjukkan bahwa tonsilektomi mungkin telah memperlambat perkembangan penyakit ginjal, terutama pada pasien dengan hematuria sarkoid. Temuan yang menarik adalah bahwa kadar IgA1 serum yang kekurangan galaktosa berkurang setelah tonsilektomi, menunjukkan bahwa tonsil palatina adalah tempat utama produksi sel IgA1 yang kekurangan galaktosa.
Namun, efektivitas klinis tonsilektomi pada IgAN telah sepenuhnya dirusak oleh dua penelitian terbaru di mana Sato et al. menemukan bahwa tonsilektomi sebelum transplantasi ginjal tidak mempengaruhi kekambuhan IgAN. Lebih penting lagi, RCT multisenter nasional pertama di Jepang gagal menunjukkan efek menguntungkan dari tonsilektomi yang dikombinasikan dengan syok hormonal dibandingkan syok hormonal saja. Dalam sebuah studi kohort termasuk 112 pasien Cina, tonsilektomi tidak secara independen terkait dengan remisi klinis dan tidak meningkatkan kelangsungan hidup ginjal.
Pedoman praktik klinis KDIGO 2010 untuk glomerulonefritis tidak merekomendasikan tonsilektomi untuk pasien dengan IgAN (bukti berkualitas rendah).
4. Penghambat fosfatase yang diatur kalsium
Pengalaman awal dengan siklosporin pada IgAN belum menguntungkan. Pasien yang menerima siklosporin dalam kombinasi dengan terapi hormon memiliki penurunan kadar proteinuria yang lebih besar daripada mereka yang diobati dengan hormon saja, dan tingkat remisi lebih tinggi pada pasien dengan patologi yang lebih ringan, tetapi terapi kombinasi dikaitkan dengan peningkatan fungsi ginjal dibandingkan dengan kadar kreatinin serum awal dan kerusakan sementara pada fungsi ginjal. Selain itu, lebih banyak pasien dalam kelompok terapi kombinasi yang mengalami infeksi serius. Data ini mencegah penyalahgunaan siklosporin pada IgAN karena potensi nefrotoksisitas.
Zhang dkk. melaporkan induksi remisi proteinuria dengan tacrolimus pada 14 pasien dengan IgAN refrakter dan menyarankan bahwa hal ini dapat dimediasi oleh stabilisasi sitoskeleton podosit. Kim dkk. menunjukkan bahwa tacrolimus efektif dalam mengurangi proteinuria pada pasien dengan IgAN normotensif dan menyarankan bahwa tacrolimus mungkin berguna sebagai pengobatan untuk pasien yang tidak toleran terhadap obat antihipertensi. Ini adalah alternatif untuk glukokortikoid dan ACEI/ARB pada pasien yang tidak dapat mentoleransi obat antihipertensi.
5. Azathioprine (Aza)
Analisis retrospektif terhadap 74 pasien dengan IgAN selama 10 tahun menunjukkan bahwa pengobatan jangka panjang dengan Aza yang dikombinasikan dengan prednison dosis rendah tidak mengubah perjalanan klinis dibandingkan dengan kontrol yang tidak diobati. Namun, pada subkelompok pasien dengan proteinuria masif (>3 g/hari) dan kreatinin serum awal 1,4-2,5 mg/dl, rejimen imunosupresif ini mengurangi risiko penggandaan kadar kreatinin serum dibandingkan dengan kontrol (27% vs 78%) dan juga menunda perkembangan menjadi gagal ginjal stadium akhir (17% vs 55%).
Kelompok Studi Pengobatan IgAN Pediatrik Jepang mengacak 78 anak dengan IgAN yang baru didiagnosis untuk menerima kombinasi prednisolon, Aza, heparin-warfarin dan dipiridamol atau heparin-warfarin dan dipiridamol saja. Pengobatan termasuk Aza mengurangi protein urin dan kadar IgA serum. Kelemahan dari penelitian ini adalah kurangnya data tentang proteinuria awal dan klirens kreatinin, dan pada kontrol tekanan darah pada kedua kelompok.
Sebuah studi acak prospektif di Italia, yang mencakup 207 pasien, menunjukkan bahwa pada pasien IgAN dengan proteinuria ≥ 1 g/hari dan kreatinin plasma ≤ 2,0 mg/dl, tidak ada manfaat tambahan dalam kelangsungan hidup ginjal yang diperoleh dengan penambahan Aza pada glukokortikoid dibandingkan dengan glukokortikoid saja. Menariknya, dalam kohort pasien yang sama, para penyelidik mengamati pasien dengan kreatinin plasma ≥ 2,0 mg/dl. Kelangsungan hidup ginjal pada 6 tahun serupa pada kedua kelompok. Dalam analisis Cox, penambahan Aza mungkin lebih efektif daripada glukokortikoid saja pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis, meskipun ada peningkatan efek samping.
Oleh karena itu, data saat ini menunjukkan bahwa penambahan Aza memiliki manfaat terapeutik yang terbatas dan mungkin memiliki potensi toksisitas.
6. Morte-makrolimus (MMF)
Sampai saat ini, enam RCT telah dipublikasikan tentang penggunaan MMF pada IgAN, dengan lebih banyak kontroversi daripada konsensus. Meskipun uji coba ini telah menghasilkan hasil yang bertentangan, namun uji coba ini penting untuk perbedaan yang signifikan dalam pemilihan pasien dan pengobatan.
Secara keseluruhan, MMF tampaknya efektif dalam mengurangi proteinuria pada orang Tionghoa, tetapi belum tentu pada orang kulit putih. Oleh karena itu, perbedaan etnis mungkin menjadi alasan yang mungkin untuk hasil berbeda yang diamati dalam uji coba ini. Alasan lain yang mungkin adalah bahwa pasien yang termasuk dalam studi yang berbeda memiliki derajat penyakit yang berbeda, dan ada kemungkinan bahwa MMF mungkin telah memberikan hasil yang lebih menguntungkan pada pasien dengan lesi IgAN yang parah.
Selain mengurangi produksi IL-6 dan pengikatan thylakoid ke IgA, MMF juga dapat mengurangi lesi IgAN melalui mekanisme lain. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa asam mikofenolat (dari MMF) dapat mengatur ekspresi chaperon molekuler spesifik sel 1β3-Gal-T inti (Cosmc) dan oleh karena itu membalikkan tingkat IgA1 O-glikosilasi yang menyimpang dalam limfosit perifer dari pasien dengan IgAN. gangguan ekspresi Cosmc dan IgA1 defisiensi glikosilasi O-glikosilasi yang menyimpang memainkan peran penting dalam patogenesis IgAN.
Pengamatan dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memberikan jawaban yang lebih definitif terhadap pertanyaan tentang efektivitas MMF pada IgAN.
Pedoman praktik klinis KDIGO 2012 untuk glomerulonefritis tidak merekomendasikan penggunaan MMF pada pasien dengan IgAN (bukti kualitas rendah).
III. Perawatan lainnya
Studi in vitro telah menunjukkan bahwa agonis peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) mengurangi respons inflamasi pada sel epitel tubular ginjal yang diaktifkan IgAN dengan menurunkan regulasi ekspresi reseptor angiotensin 1. Pengobatan ganda dengan PPAR-γ dan ARB memberikan efek sinergis dalam mengurangi respons inflamasi dan pensinyalan angiotensin II pada sel epitel tubular ginjal, dan manfaat terapeutik ini juga ditunjukkan pada model hewan IgAN.
Enema Budesonide yang menargetkan nodus Peyer di saluran ileocecal diberikan kepada 16 pasien selama 6 bulan, diikuti dengan 3 bulan pengamatan, dan menunjukkan penurunan 23% proteinuria dan peningkatan moderat GFR sebesar 8%. Berdasarkan hasil yang menggembirakan ini, uji coba fase IIb multisenter sedang direncanakan di Eropa.
Efek renoprotektif pleiotropik statin dipelajari pada 24 pasien dengan IgAN yang tidak diobati dengan glukokortikoid atau obat imunosupresif. Setelah satu tahun pengobatan statin, eGFR meningkat 8%, meskipun tidak ada penurunan proteinuria yang signifikan.
Rosenblad dkk. mengobati pasien IgAN dengan perkembangan penyakit yang cepat yang menyebabkan gagal ginjal akibat terapi imunosupresif refrakter dengan eculizumab (anti-C5), yang menghasilkan fungsi ginjal yang stabil dan mengurangi proteinuria. Kemunduran fungsi ginjal yang cepat setelah penghentian pengobatan diikuti oleh pemulihan sementara fungsi ginjal setelah dosis tunggal pengobatan eculizumab.
Peran potensial splenic tyrosine kinase (SYK), protein tirosin kinase intraseluler yang terlibat dalam jalur hilir pensinyalan sel reseptor imun, pada IgAN masih diselidiki. Peningkatan ekspresi SYK total dan terfosforilasi diamati pada spesimen biopsi ginjal dari pasien IgAN, dan penghambatan farmakologis SYK atau knockdown SYK dengan siRNA secara signifikan mengurangi proliferasi dan sintesis mediator inflamasi pada sel thylakoid manusia yang terpapar IgA1 yang diisolasi dari pasien IgAN, dan juga menghambat proliferasi sel thylakoid. Saat ini sedang dilakukan RCT untuk menyelidiki kegunaan klinis fostamatinib, penghambat tirosin kinase oral selektif, pada pasien dengan IgAN.
IV. Rekomendasi untuk pengobatan dalam situasi klinis yang berbeda
1. Jenis vaskulitis akut
Jenis ini ditandai dengan riwayat yang sangat singkat dan penurunan fungsi ginjal yang cepat. Biopsi ginjal menunjukkan pembentukan bulan sabit di >50% glomeruli. Atrofi interstitial tubular kronis dan fibrosis tidak menonjol, meskipun infiltrasi sel mononuklear ada. Terapi kejut hormon yang diikuti dengan terapi hormon oral berurutan yang dikombinasikan dengan siklofosfamid intravena/oral jangka pendek harus digunakan dengan tepat.
2. IgAN dan sindrom tumpang tindih nefropati mikroskopis
Tipe ini ditandai dengan riwayat singkat sindrom nefrotik dan penurunan fungsi ginjal yang normal. Biopsi ginjal menunjukkan patologi glomerulus dan tubular yang minimal, kecuali untuk endapan IgA di daerah thylakoid. Pasien-pasien ini harus diperlakukan sebagai nefropati mikroskopis, dengan glukokortikoid dan pengurangan dosis yang lambat. Efektivitas dan keamanan pendekatan ini dikonfirmasi dalam studi kohort baru-baru ini terhadap pasien Tiongkok. Presentasi klinis jenis ini menyerupai nefropati mikroskopis dan rentan terhadap kekambuhan, tetapi kerusakan ginjal kronis jarang terjadi.
3. Pasien tipikal yang datang dengan hematuria mikroskopis, proteinuria yang signifikan tetapi tidak nefrotik, hipertensi, dan berbagai tingkat gagal ginjal.
Pada pasien dengan proteinuria <1g egfr=""">60ml/min/1.73m2) dan tekanan darah normal (BP<125/75mmHg), pengobatan utama adalah tindak lanjut rutin jangka panjang untuk mendeteksi perkembangan penyakit ginjal dan hipertensi. Terapi suportif optimal yang ditujukan untuk mengurangi proteinuria <1g/hari lebih diutamakan.