Sindrom nefrotik yang parah ditandai dengan tingkat akumulasi cairan dan komplikasi yang tinggi. Manifestasi utama dari akumulasi cairan adalah pembengkakan subkutan yang tinggi dan bahkan kulit yang mengalir, serta akumulasi cairan di beberapa rongga plasma, seperti cairan pleura, asites dan efusi perikardial. Komplikasi terutama infeksi, tromboemboli, dan cedera ginjal akut. Untuk kondisi ini, pasien umumnya disarankan untuk beristirahat di tempat tidur sebanyak mungkin dan aktif di tempat tidur untuk mencegah trombosis. Diet rendah garam direkomendasikan, dengan asupan garam <3g per hari, bersama dengan suplemen protein berkualitas tinggi 0,8-1g/kg per hari dan suplementasi vitamin atau elemen jejak yang sesuai. Untuk tingkat pembengkakan yang tinggi, diuretik umumnya direkomendasikan untuk mengurangi pembengkakan. Jika terdapat hipoproteinemia parah dan volume darah efektif yang tidak mencukupi, produk plasma atau pengganti plasma akan ditambah untuk ekspansi volume, diikuti dengan diuretik untuk mengurangi pembengkakan. Penggunaan obat ACEI atau ARB untuk mengontrol ekskresi protein urin, bersama dengan obat pengatur lipid untuk menurunkan lipid, dan lebih khusus lagi glukokortikoid atau obat imunosupresif, juga dianjurkan. Jika Anda mengalami gejala-gejala ini, dianjurkan agar Anda mencari perawatan spesialis di rumah sakit.