Gambaran umum tentang Disgammaglobulinemia terkait-X (XLA)
Disgammaglobulinemia terkait-X (XLA), juga dikenal sebagai penyakit Bruton, adalah penyakit imunodefisiensi primer yang disebabkan oleh gangguan perkembangan keluarga sel B manusia, dan merupakan perwakilan khas dari cacat sel B primer, yang juga dikenal sebagai hipogammaglobulinemia bawaan, yang hanya terjadi pada anak laki-laki, dengan tingkat prevalensi sekitar (6 ~ 10) / juta. Secara klinis ditandai dengan infeksi bakteri berulang, berkurangnya atau tidak adanya imunoglobulin dalam serum, ketidakmampuan untuk menghasilkan respons antibodi terhadap rangsangan antigenik, berkurangnya limfosit B dalam sirkulasi darah, kurangnya pusat germinal dan folikel limfoid dalam kelenjar getah bening dan jaringan limfoid, tidak adanya sel plasma di sumsum tulang, tetapi dengan jumlah limfosit pre-B yang normal, dan jumlah dan fungsi limfosit T yang normal.
Etiologi
Mutasi pada gen tirosin kinase (Btk) Bruton.
Gen Btk terletak di Xq21.3-22, termasuk 19 ekson, dan mengkodekan produk protein yang termasuk dalam keluarga kinase tirosin sitoplasma, yang dapat dibagi menjadi lima wilayah fungsional, termasuk PH, TH, SH2, SH3, dan wilayah kinase. keluarga Src kinase Btk (Lyn, Fyn, Blk, dan Hck) bergantung pada reseptor sel B (BCR) dan diaktifkan, dan selanjutnya mengaktifkan Syk, yang menghasilkan aktivasi Igα dan Igβ. fosforilasi motif aktivasi berbasis tirosin imunoreseptor (ITAM) dan reseptor terkait komponen Igα dan Igβ. Pembuangan kalsium akibat fosforilasi dan aktivasi PLCγ diketahui bergantung pada Btk, dan mutasi pada gen Btk pada anak-anak dengan XLA secara berurutan adalah mutasi titik missense, mutasi titik nonsense, penghapusan pergeseran, pergeseran tempat sambatan, pergeseran penyisipan, penghapusan lengkap, penghapusan pergeseran bingkai, pergeseran tempat sambatan dan tempat sambatan, dan cacat molekuler di atas mengakibatkan gangguan pematangan lebih lanjut dari sel pra-B menjadi sel B pada anak-anak dengan XLA. Tidak selalu ada hubungan yang konsisten antara genotipe dan fenotipe klinis penyakit ini, dan faktor lingkungan juga berperan.
Gejala
Penyakit ini hanya terlihat pada anak laki-laki, dan riwayat keluarga dapat ditanyakan pada sekitar hampir setengah dari anak-anak dengan penyakit ini. Karena IgG ibu melewati plasenta dan memasuki sirkulasi janin, anak-anak biasanya tidak menunjukkan gejala apa pun selama beberapa bulan setelah lahir. Dengan penguraian dan metabolisme IgG ibu yang terus menerus, secara bertahap akan berkurang, dan sebagian besar anak mulai menunjukkan gejala infeksi pada usia 4-12 bulan setelah lahir.
1. Infeksi berulang
Manifestasi klinis yang paling menonjol adalah infeksi bakteri berat yang berulang, terutama bakteri purulen podokokus, seperti streptokokus hemolitik, basil influenza hemofilik, staphylococcus aureus dan infeksi pseudomonas aeruginosa yang paling umum. Kerentanan terhadap basil gram negatif seperti Escherichia coli patogen, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, dan Serratia marcescens juga meningkat secara signifikan.
Anak-anak dengan XLA memiliki resistensi yang cukup baik terhadap virus pada umumnya, tetapi resistensi yang buruk terhadap enterovirus tertentu seperti echovirus, coxsackievirus, dan poliovirus. Perlu dicatat bahwa vaksin polio oral hidup dapat menyebabkan kelumpuhan anggota tubuh, dan sindrom mirip dermatomiositis dapat terjadi pada anak-anak dengan XLA yang dikombinasikan dengan infeksi virus ini. Infeksi Pneumocystis carinii juga telah dilaporkan.
2. Manifestasi lain
Penyakit ini rentan terhadap gangguan alergi dan autoimun. Termasuk anemia hemolitik autoimun, artritis reumatoid, neutropenia imun, alopesia, enteropati kehilangan protein, sindrom malabsorpsi, dan amiloidosis. Artritis cenderung melibatkan sendi yang lebih besar, seperti sendi lutut dan siku, dengan pembengkakan pada area yang terkena, keterbatasan gerakan, dan kerusakan tulang yang tidak signifikan pada permukaan artikular. Sedimentasi darah normal, faktor rheumatoid dan antibodi antinuklear negatif.
3. Pemeriksaan fisik
Infeksi berulang menyebabkan konstitusi konsumtif kronis, pucat, anemia, depresi mental. Amandel dan adenoid berukuran kecil atau tidak ada, kelenjar getah bening superfisial dan limpa tidak teraba, dan bayangan adenoid tidak ada atau kecil pada pemeriksaan rontgen lateral nasofaring.
Pemeriksaan
Kurangnya sel B dalam darah tepi dan penurunan imunoglobulin serum yang nyata (termasuk IgG, IgA, IgM dan IgE) merupakan gambaran laboratorium utama penyakit ini.
1. Serum
Total Ig biasanya tidak lebih dari 200-250mg/dl; IgG mungkin sama sekali tidak terdeteksi, dan dalam beberapa kasus mungkin 200-300mg/dl, tetapi biasanya kurang dari 100mg/dl; IgM dan IgA dapat ditelusuri atau tidak terdeteksi.
2. Reaksi antibodi
Tidak adanya aglutinin eritrosit homolog (antibodi golongan darah anti-A dan anti-B), meskipun suntikan toksoid difteri dilakukan beberapa kali, tes Sick’s tidak dapat dikonversi menjadi negatif. Kurangnya respons antibodi spesifik (antigen yang bergantung pada sel-T dan antigen yang tidak bergantung pada sel-T).
3. Jumlah dan fungsi sel B
Jumlah total leukosit darah tepi mungkin dalam kisaran normal, jumlah limfosit normal atau sedikit menurun, dan sel B yang matang tidak ada. Sel B sumsum tulang dan sel plasma tidak ada, dan sejumlah kecil sel pra-B terlihat.
4. Skrining prenatal dan pengujian pembawa mutasi
Wanita dengan riwayat keluarga yang positif memiliki XLA harus menjalani tes prenatal selama kehamilan untuk menentukan apakah janin memiliki XLA. Sel-sel cairan ketuban dapat diperiksa untuk menentukan jenis kelamin janin, dan jika laki-laki, jumlah sel B dalam cairan ketuban atau darah tali pusat harus diperiksa lebih lanjut. Diagnosis juga dapat dikonfirmasi dengan pengurutan DNA untuk mengetahui apakah ada mutasi pada gen Btk atau untuk menemukan adanya fragmen gen kompleks (DXS178) yang terkait erat dengan Btk. Dua metode yang terakhir juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi pembawa gen yang mengalami mutasi.
5. Tes tambahan lainnya
Radiografi dada dengan sinar-X dan ultrasonografi dilakukan secara rutin. Infeksi paru berulang dapat terlihat sebagai dilatasi bronkus, efusi rongga sendi, dan tidak adanya atau kecilnya bayangan adenoid pada rontgen lateral nasofaring.
Diagnosis
Diagnosis tidak sulit dibuat berdasarkan infeksi supuratif berulang setelah 4 bulan kehidupan, onset pada anak laki-laki, penurunan yang signifikan dalam serum Ig dari semua jenis dan limfosit B yang bersirkulasi, dan adanya pasien laki-laki dengan presentasi yang sama pada keluarga ibu, rontgen nasofaring lateral menunjukkan kurangnya jaringan adenoid tetapi bayangan timus terlihat pada rontgen dada, dan kurangnya sel plasma masih ada pada kelenjar getah bening di daerah drainase setelah stimulasi antigen lokal, dan mukosa rektum bayi. Biopsi sangat menarik, karena bayi yang sehat memiliki sejumlah besar sel plasma di mukosa rektum pada 1 bulan pascakelahiran, sedangkan bayi yang terkena kekurangan sel plasma.
Diagnosis banding
Berdasarkan presentasi klinis dan temuan laboratorium, tidak sulit untuk membuat diagnosis XLA, tetapi harus dibedakan dari penyebab hipogammaglobulinaemia lainnya.
1. Hipogammaglobulinaemia fisiologis pada bayi
Umumnya, IgG serum tidak kurang dari 350mg/dl, dan kandungan IgM dan IgA lebih dari 20mg/dl, sehingga dapat dibedakan dengan XLA. Pada kasus-kasus yang dicurigai, XLA dapat disingkirkan jika terdapat tren peningkatan yang jelas dari IgG serum, IgM dan IgA setelah 3 bulan.
2. Defisiensi gammaglobulin transien yang bersifat infantil
Pada penyakit ini, kadar Ig total serum tidak kurang dari 300mg/dl, dan IgG tidak kurang dari 200mg/dl, dan biasanya kembali normal pada usia 18-30 bulan setelah lahir.
3. Penyakit imunodefisiensi gabungan yang parah
Usia onset lebih awal dari pada XLA, dan onset penyakit dimulai segera setelah lahir. Kondisinya serius, jumlah sel T dan sel B dalam darah tepi berkurang secara signifikan, tiga jenis Ig sangat rendah atau tidak terdeteksi, fungsi sel T rusak parah, dan seluruh jaringan limfoid tubuh kurang berkembang, dan kelenjar timus sangat kecil, sebagian besar kurang dari 2g, dan kekurangan mikrosom kelenjar timus, dan prognosisnya bahkan lebih buruk dari pada XLA.
4. Sindrom malabsorpsi kronis dan malnutrisi berat.
Anak-anak dengan hipoproteinemia plasma dan hipoalbuminemia, tetapi tingkat hipoimunoglobulinemia tidak separah XLA, sehingga lebih mudah untuk membedakannya.
Komplikasi
Infeksi berat dan anemia yang berulang; kelumpuhan anggota tubuh akibat vaksin polio oral; sindrom mirip dermatomiositis yang dikombinasikan dengan infeksi virus; Infeksi Pneumocystis carinii, anemia hemolitik autoimun, artritis rematoid, sindrom malabsorpsi, dan amiloidosis.
Pengobatan
Terapi penggantian imunoglobulin intravena (IVIG) mengendalikan gejala infeksi pada sebagian besar anak dengan XLA, dan kondisi umum membaik dengan cepat, dengan bantuan yang signifikan terhadap nyeri sendi, malabsorpsi, dan anemia. terapi IVIG sangat penting dalam pencegahan dan pengobatan infeksi akut, atau kronis, dengan enterovirus seperti coxsackie dan echovirus.
Terapi IVIG harus dimulai lebih awal, dan dosis tinggi secara signifikan lebih baik daripada terapi dosis rendah; namun, dosisnya harus disesuaikan secara individual hingga konsentrasi IgG serum meningkat hingga 1000mg/dl. Pada beberapa kasus, efek terapi IVIG sangat tidak memuaskan, yang mungkin disebabkan oleh: pengobatan yang terlambat, dosis yang tidak mencukupi, IVIG tidak dapat menggantikan IgA sekretorik. Berbagai terapi suportif, termasuk nutrisi, kondisi hidup dan higiene, pencegahan infeksi, latihan fisik yang tepat, dan pemeliharaan kondisi psikologis yang baik memiliki efek yang positif.
Prognosis
Dalam beberapa tahun terakhir, diagnosis dini dan penggunaan rutin terapi pengganti IVIG telah sangat meningkatkan prognosis penyakit ini. Lebih dari 50% dari mereka yang tidak menerima terapi IVIG secara teratur memiliki infeksi paru-paru kronis dan sering kali memiliki penyakit paru-paru obstruktif atau penyakit jantung paru, dan sangat sedikit anak yang bertahan hidup pada masa kanak-kanak. Infeksi enterovirus diseminata kronis juga tidak jarang terjadi. Pada sekitar 2% kasus, kematian terjadi akibat tumor ganas yang terkait dengan jaringan limforetikular.
Pencegahan
Pencegahan penyakit genetik harus ditekankan. Wanita hamil dengan riwayat keluarga harus menjalani pemeriksaan prenatal dan tes pembawa gen mutasi. Setelah pemeriksaan air ketuban membuktikan bahwa anak tersebut laki-laki, penentuan lebih lanjut apakah ada mutasi pada gen Btk harus dilakukan, sehingga memudahkan diagnosis dini dan pengobatan yang tepat.
1. Perawatan kesehatan untuk ibu hamil
Diketahui bahwa terjadinya beberapa penyakit imunodefisiensi berkaitan erat dengan displasia embrionik, sehingga sangat penting untuk memperkuat perawatan kesehatan ibu hamil, terutama pada awal kehamilan. Wanita hamil harus menghindari menerima radiasi, berhati-hati dalam menggunakan beberapa bahan kimia, menyuntikkan vaksin rubella dan sebagainya, mencegah infeksi virus sejauh mungkin, tetapi juga membuat wanita hamil memperkuat nutrisi dan pengobatan tepat waktu untuk beberapa penyakit kronis.
2. Konseling genetik dan survei keluarga
Meskipun sebagian besar penyakit tidak dapat menentukan cara pewarisan, tetapi untuk menentukan cara pewarisan penyakit konseling genetik sangat berharga, untuk cacat antibodi atau komplemen pada anggota keluarga dekat pasien harus diperiksa kadar antibodi dan komplemen untuk menentukan cara penyakit keluarga, untuk penyakit tertentu yang telah dapat melakukan pencari gen, orang tua pasien, saudara kandung dan anak-anak mereka harus dilakukan untuk menemukan tes gen, jika ditemukan memiliki pasien, hal yang sama harus dilakukan pada pasien. Jika ditemukan pasien, anggota keluarga pasien juga harus diperiksa, dan anak-anak pasien harus dipantau dengan cermat sejak lahir untuk mengetahui perkembangan penyakitnya.
3. Diagnosis prenatal
Penyakit imunodefisiensi tertentu dapat didiagnosis secara prenatal. Ketika ditemukan adanya imunodefisiensi, kehamilan dapat dihentikan untuk mencegah kelahiran anak yang terkena, dan sangat penting untuk mendiagnosis secara akurat serta memberikan pengobatan khusus dan konseling genetik pada tahap awal.