Diagnosis neuropati perifer dimulai dengan menentukan apakah pasien mengalami kerusakan saraf perifer. Lokasi lesi biasanya dapat ditentukan dengan anamnesis dan pemeriksaan neurologis yang mendetail, dan dapat dikonfirmasi dengan pemeriksaan elektrofisiologis jika perlu. Langkah kedua adalah menentukan jenis keterlibatan saraf tepi. Tergantung pada onset dan perkembangan penyakit, ada neuropati perifer akut, subakut dan kronis. Mononeuropati, polineuropati dan polineuropati diklasifikasikan menurut tingkat keterlibatan saraf. Neuropati demielinasi dan aksonal diklasifikasikan menurut jenis patologi. Klasifikasi ini memberikan panduan dalam diagnosis etiologi neuropati perifer dan dapat mempersempit diagnosis banding. Sampai berbagai macam tes pelengkap tersedia, diagnosis neuropati perifer sering kali berhenti di situ dan diagnosis etiologi lebih lanjut sulit dilakukan. Namun demikian, kemajuan pesat dalam pengujian tambahan telah sangat meningkatkan kemungkinan untuk mendiagnosis penyebab neuropati perifer. Alat diagnostik yang paling langsung dan efektif tetaplah riwayat yang terperinci, baik pemeriksaan fisik maupun tes tambahan berikutnya, yang didasarkan pada informasi yang diberikan oleh riwayat, bukti kemungkinan penyebab dan diagnosis banding yang mungkin, serta pencacahan dan eliminasi masing-masing untuk memastikan diagnosis. Secara khusus, poin-poin berikut ini harus diperhatikan dalam diagnosis neuropati perifer: Pertama, penting untuk menentukan apakah gejala dan tanda klinis pasien konsisten dengan keterlibatan saraf perifer atau keterlibatan sistem saraf pusat. Hal ini karena patologi sistem saraf pusat tertentu, seperti tumor sumsum tulang belakang, stroke dan multiple sclerosis, bisa memiliki manifestasi klinis yang mirip dengan neuropati perifer, khususnya apabila pasien mengeluhkan kelemahan anggota tubuh. Keterlibatan sistem saraf pusat sering diindikasikan oleh adanya gejala seperti diplopia, disfagia, spastisitas, epilepsi dan hemiparesis. Jika defisit sensorik pasien terbatas pada ekstremitas atas dan bawah pada sisi yang sama, maka harus dipertimbangkan adanya lesi sumsum tulang belakang atau otak. Neuropati perifer secara umum cenderung memiliki progresifitas yang lebih kronis daripada neuropati sentral, dan tanda-tanda umum neuropati perifer adalah berkurangnya refleks tendon, berkurangnya tonus otot dan atrofi otot. Kedua, klarifikasi jenis kelemahan otot dan gangguan sensorik pada pasien, apakah simetris atau asimetris, apakah didominasi distal atau proksimal, apakah itu neuropati perifer atau pleksus saraf atau akar saraf, sangat penting untuk diagnosis banding neuropati perifer. Sebagai contoh, jika pasien datang dengan gangguan sensorimotor akut atau subakut asimetris pada anggota tubuh bagian atas atau bawah tertentu, sering kali penting untuk mempertimbangkan radikulopati serviks atau lumbosakral, atau vaskulitis atau pleksopati atau jebakan saraf atau neuropati kerentanan kompresi herediter. Neuropati demielinasi yang didapat lebih mungkin dipertimbangkan jika pasien menunjukkan kelemahan dan hipoestesia dengan keterlibatan proksimal dan distal yang simetris dari keempat anggota tubuh. Jika pasien datang dengan neuropati perifer sensorimotor dengan keterlibatan ekstremitas yang didominasi distal, neuropati aksonal lebih mungkin dipertimbangkan. Ketiga, membedakan neuropati perifer dari lesi sambungan neuromuskular atau miopati. Jika pasien hanya menunjukkan gejala kelemahan tanpa keterlibatan sensorik atau otonom, penyakit neuron motorik, penyakit sambungan neuromuskular, atau miopati paling sering dipertimbangkan. Biasanya spastisitas dan peningkatan refleks tendon menunjukkan penyakit neuron motorik atas, sedangkan hipotonia, fasikulasi dan penurunan refleks tendon menunjukkan penyakit neuron motorik bawah. Refleks tendon yang relatif terjaga, tidak adanya defisit sensorik dan profil enzim otot yang meningkat menunjukkan miopati. Lesi sambungan neuromuskular sering melibatkan otot tungkai proksimal dan otot okulofaringeal, dan pasien sering kali rentan terhadap kelelahan. Keempat, dalam kasus mononeuropati, sindrom jebakan saraf harus dipertimbangkan. Faktor-faktor lokal seperti trauma langsung, kompresi atau pelampiasan sering dipertimbangkan dalam kasus-kasus keterlibatan mononeural, tetapi penyakit sistemik seperti hipotiroidisme, diabetes mellitus, amiloidosis dan artritis reumatoid harus disingkirkan. Kelima, perhatian harus diberikan pada adanya gejala yang menyertai selain manifestasi neuropati perifer, seperti adanya penurunan berat badan, keterlibatan sistem organ lain, dan adanya pigmentasi kulit, dengan tujuan memandu investigasi lebih lanjut untuk mencari bukti adanya penyakit sistemik, penyakit metabolik toksik, dll. Neuropati defisiensi nutrisi atau neuropati paraneoplastik harus dipertimbangkan jika terjadi penurunan berat badan yang signifikan dan neuropati perifer pada saat yang bersamaan. Penting juga untuk waspada terhadap fakta bahwa pasien dengan gangguan kejiwaan tertentu, seperti depresi, kecemasan dan gangguan tidur, mungkin juga mengalami kelemahan anggota tubuh, yang mungkin disertai dengan gejala sensorik dan perlu dibedakan.