Dengan meluasnya penggunaan obat imunosupresif baru yang manjur, kejadian penolakan akut dan kegagalan cangkok akut telah menurun secara signifikan, dengan kejadian penolakan akut 6 bulan setelah transplantasi turun dari 50%-60% di masa lalu menjadi 15%-20% saat ini. Namun, tingkat kelangsungan hidup jangka panjang dari ginjal yang ditransplantasikan belum meningkat secara signifikan, dan alasannya mungkin terkait dengan imunosupresi jangka panjang yang tidak memadai. Untuk menghindari efek toksik siklosporin (CsA), tacrolimus (FK506) dan morte-macrolimus (primaquine), telah menjadi semakin umum bagi penerima transplantasi ginjal untuk mengurangi atau menghentikan obat penekan imun pasca operasi, dan telah menjadi topik hangat dalam penelitian saat ini dalam komunitas transplantasi untuk menyesuaikan penggunaan obat penekan imun guna mempertahankan penekanan imun jangka panjang sambil meminimalkan efek samping toksik. Saat ini, dosis primakuin, CsA dan FK506 biasanya disesuaikan dengan memantau kadar darah untuk menemukan keseimbangan antara efek imunosupresif dan toksisitas, namun, praktik ini sering kali didasarkan pada pengalaman klinis dan tidak memiliki indikator kuantitatif yang ketat. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, Institut Nefrologi Angkatan Darat, Rumah Sakit Umum Nanjing, Wilayah Militer Nanjing, menggunakan dosis primakuin yang berbeda untuk mengevaluasi efek dari dosis primakuin yang berbeda terhadap kelangsungan hidup jangka panjang dari ginjal yang ditransplantasi dengan menggunakan biopsi ginjal transplantasi untuk menilai aspek patologis dan imunopatologis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa setelah 1 tahun, dosis primakuin dikurangi pada 48 pasien dengan diare berat dan 15 dengan leukopenia karena efek samping. 6 dari pasien ini menghentikan obat karena infeksi paru yang parah atau pendanaan yang tidak memadai. 6 dari pasien yang menghentikan obat tersebut kehilangan ginjalnya karena penolakan kronis pada ginjal yang dicangkokkan antara 3 dan 6 bulan setelah penghentian. Kejadian penolakan akut, penolakan kronis dan kegagalan cangkok secara signifikan lebih tinggi pada kelompok primakuin dosis rendah (≤1,0 g/hari, n=27) dan kelompok primakuin dosis sangat rendah (≤0,5/d, n=15) dibandingkan dengan kelompok primakuin dosis biasa (dosis rata-rata ≥1,5 g/hari, n=40). Tingkat kegagalan transplantasi ginjal secara signifikan lebih tinggi pada kelompok primakuin dosis sangat rendah dibandingkan dengan kelompok dosis konvensional dan dosis rendah. Di masa lalu, kami melaporkan bahwa dosis primidone yang cukup dikombinasikan dengan tacrolimus dan glukokortikoid dosis rendah saat ini merupakan rejimen pengobatan yang ideal untuk penerima transplantasi ginjal, dan rejimen ini memiliki potensi yang baik untuk digunakan karena nefrotoksisitas yang rendah serta efek samping yang rendah dan efek imunosupresif yang kuat. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa primaquine yang dikombinasikan dengan FK506 dan glukokortikoid efektif dalam mencegah penolakan akut pada pasien transplantasi ginjal dan meningkatkan kelangsungan hidup pasien dan cangkok. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penyebab utama hipoperfusi dan kegagalan cangkok bukanlah nefrotoksisitas siklosporin atau tacrolimus, melainkan penolakan cangkok. Dosis primakuin yang memadai (≥1,5 g/hari) dapat mengurangi kejadian penolakan akut hingga 50%. Untuk sebagian besar penerima transplantasi ginjal dewasa, dosis 1,5-2,0 g/hari dapat diberikan, yang mempertahankan konsentrasi primakuin (MPA-AUC 0-12 jam) pada 35-40 mg.jam/l, yang memberikan efek imunosupresif yang kuat dan secara efektif mencegah terjadinya penolakan akut. Oleh karena itu, sebagai agen imunosupresif yang aman dan sangat efektif, primakuin telah menjadi dasar rejimen imunosupresif saat ini. Namun, dalam praktik klinis, telah ditemukan bahwa beberapa penerima transplantasi ginjal mengurangi dosis oral primakuin, agen penekan imun yang paling dasar, secara ekstrem 1 hingga 3 tahun setelah transplantasi ginjal untuk menghemat biaya keuangan, baik karena ginjal telah ditransplantasikan untuk waktu yang lama dan semuanya normal, atau karena pasien tidak dapat mentoleransi dan mengembangkan komplikasi seperti diare atau leukopenia yang signifikan, dan bahkan 2% hingga 13% pasien akan berhenti menggunakan primakuin karena tidak dapat mentoleransi. Snapdragon. Penelitian terbaru menemukan bahwa penggunaan jangka panjang primakuin menyebabkan mutasi pada aktivitas hipoksantin mononukleotida dehidrogenase (IMPDH) dan telah menjadi topik hangat di dunia internasional. Telah dilaporkan dalam literatur bahwa penggunaan primakuin jangka panjang menyebabkan variasi dalam aktivitas dehidrogenase mononukleotida hipoksantin, yang dapat menyebabkan imunosupresi yang tidak mencukupi untuk menginduksi penolakan cangkok. Terdapat perbedaan 8 kali lipat antara aktivitas transplantasi ginjal yang stabil dan yang mengalami penolakan, dan aktivitas IMPDH secara signifikan berkorelasi dengan dosis primakuin tetapi tidak dengan konsentrasi primakuin. Oleh karena itu, penggunaan primakuin untuk pemeliharaan jangka panjang bukanlah pengurangan dosis, melainkan peningkatan dosis yang sesuai, jika tidak, risiko gagal ginjal transplantasi akan meningkat. Penggunaan biopsi ginjal transplantasi untuk menilai kemanjuran klinis primakuin setelah transplantasi ginjal lebih realistis dan dapat diandalkan. Kami menemukan bahwa enam pasien yang menghentikan primakuin dengan penggunaan rutin FK506 dan hormon masing-masing mengalami kegagalan cangkok karena penolakan kronis terhadap ginjal yang ditransplantasikan antara 3 dan 6 bulan setelah penghentian obat. Kejadian penolakan akut, penolakan kronis dan kegagalan cangkok secara signifikan lebih tinggi pada kelompok primakuin dosis rendah dan dosis sangat rendah dibandingkan dengan kelompok primakuin dosis konvensional. Tingkat gagal ginjal secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dosis sangat rendah primakuin dibandingkan dengan kelompok dosis biasa primakuin dan kelompok dosis rendah primakuin. Hal ini menunjukkan bahwa dosis primaquine yang memadai diperlukan untuk mengurangi penolakan akut dan kronis pada ginjal yang ditransplantasikan dan untuk meningkatkan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang ginjal yang ditransplantasikan. Secara teoritis, kejadian penolakan akut berkurang secara signifikan pada dosis tetap primakuin (>1,5/d), sementara di bawah 1,0/d, tingkat gagal ginjal transplantasi meningkat secara signifikan. Karena imunosupresi kronis pada ginjal yang ditransplantasikan tidak tercapai di bawah dosis tertentu, hal ini menyebabkan lesi kronis pada ginjal yang ditransplantasikan (fibrosis interstisial kronis, atrofi tubular kronis, arterio-hyalinosis, glomerulosklerosis segmental fokal, fibrosis lurik, peningkatan stroma tylakoid, fibrosis paraglobular, nefrotoksisitas FK506, dan nefropati transplantasi kronis), yang mengakibatkan peningkatan sel infiltrasi pada ginjal yang ditransplantasikan dan peningkatan ekspresi IL-2R dan HLA- Ekspresi antigen DR meningkat. Pengurangan dosis yang tepat waktu atau bahkan penghentian primakuin diperlukan bila terjadi reaksi merugikan yang serius selama pemberian, tetapi risiko kehilangan ginjal cangkok lebih besar bila obat dihentikan lebih dari 2 minggu. Secara patologis, fibrosis interstitial kronis, atrofi tubular kronis, hyalinosis arteriolar, glomerulosklerosis segmental fokal, fibrosis lurik, peningkatan matriks thylakoid, fibrosis paraglomerular, nefrotoksisitas FK506, dan nefropati transplantasi kronis merupakan faktor penting yang mempengaruhi kelangsungan hidup jangka panjang ginjal yang ditransplantasikan. Dalam penelitian ini, skor dan persentase fibrosis interstitial kronis, atrofi tubular kronis, hyalinosis arteriolipinosa, glomerulosklerosis segmental fokal, fibrosis lurik, peningkatan matriks tylakoid, fibrosis paraglomerular, nefrotoksisitas FK506, dan nefropati ginjal transplantasi kronis secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dosis rendah primakuin (kelompok dosis rendah primakuin dan kelompok dosis sangat rendah primakuin) dibandingkan dengan kelompok dosis konvensional primakuin. Hal ini menunjukkan bahwa primakuin memiliki peran penting dalam mencegah lesi kronis pada ginjal yang ditransplantasikan. Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan bahwa infiltrasi sel jaringan (sel CD4+, CD8+, CD68+, CD138+) dan ekspresi IL-2R dan HLA-DR pada ginjal yang ditransplantasikan secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dosis rendah primidone dan dosis ultra rendah primidone dibandingkan dengan kelompok dosis konvensional primidone. Membandingkan perubahan patologis pada ginjal yang ditransplantasikan pada pasien dengan fungsi cangkok yang stabil pada kelompok dosis konvensional primakuin dan kelompok dosis rendah primakuin, perbedaan yang sama ditemukan pada persentase skor interstisial kronis Banff, nefrotoksisitas FK506, hialinosis arteri, stroma thylakoid, fibrosis paraglomerular, dan glomerulosklerosis. Dengan demikian, efek perlindungan primakuin pada jaringan ginjal yang ditransplantasikan juga terlihat pada subkelompok tanpa penolakan akut, yang menunjukkan bahwa primakuin juga memiliki efek pada faktor non-imun. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa pasien yang mengurangi dosis primakuin hingga di bawah dosis terendah atau menghentikannya 1 tahun setelah pembedahan memiliki tingkat kelangsungan hidup yang secara signifikan lebih rendah daripada mereka yang melanjutkan dengan dosis primakuin biasa. Dosis terendah ini adalah 1,0 g/d primakuin, dan pengurangan dosis yang terus menerus atau penghentian primakuin dapat meningkatkan risiko gagal ginjal. Tingkat kelangsungan hidup ginjal yang ditransplantasikan pada 3-4 tahun ditindaklanjuti dengan dosis biasa FK506 yang dikombinasikan dengan primakuin pada R1.5g/d, HR=1.0. Ditemukan bahwa dosis rendah FK506 yang dikombinasikan dengan primakuin dan primakuin dosis sangat rendah (faktor risiko 1,52 dan 1,78) memiliki dampak yang serius terhadap kelangsungan hidup jangka panjang ginjal yang ditransplantasikan. Kesimpulannya, penarikan atau penghentian primakuin kapan saja setelah transplantasi ginjal adalah berbahaya. Untuk meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang, penting untuk mempertahankan dosis primakuin yang memadai pada pasien pasca transplantasi. Studi patologis dan imunopatologis pada ginjal transplantasi telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan fungsi ginjal yang baik setelah transplantasi, penghentian primakuin pada 1,0/d, meskipun dosis FK506 dan hormon tetap tidak berubah setelah transplantasi, dapat menyebabkan peningkatan risiko gagal ginjal secara signifikan, dan terlebih lagi pada 0,5/d. Penghentian primakuin secara langsung menyebabkan penurunan fungsi ginjal yang cepat dan hilangnya ginjal yang ditransplantasikan.