Pada infeksi virus hepatitis B kronis, infeksi virus hepatitis B kronis dapat dibagi menjadi empat fase sesuai dengan bentuk virologi HBV, serologi dan biokimia klinis pasien: fase toleransi kekebalan ditandai dengan kadar DNA HBV serum yang tinggi, kadar HBeAg yang tinggi, dan kadar ALT yang normal; fase pembersihan kekebalan ditandai dengan DNA HBV positif dan kadar HBeAg serta kadar ALT yang tidak normal; fase kontrol kekebalan Fase kontrol kekebalan ditandai dengan replikasi HBV yang rendah, HBeAg negatif dan anti-HBe positif, dan kadar ALT yang tetap normal; setelah fase kontrol kekebalan, beberapa pasien memasuki fase reaktivasi hepatitis karena mutasi gen HBV dan tidak adanya produksi HBeAg (HBeAg negatif), dan menghindari kontrol kekebalan tubuh inang dan muncul kembali dengan replikasi HBV dan peningkatan ALT. Fase ini ditandai dengan serum HBV DNA positif, HBeAg negatif, dan peningkatan kadar ALT. Pasien pada fase ini juga disebut sebagai hepatitis B kronis HBeAg-negatif karena status HBeAg-negatif dan aktivitas inflamasi pada hati. Pasien merupakan kandidat untuk terapi antivirus karena fase pembersihan kekebalan dan reaktivasi di mana terjadi peradangan hati dan perkembangan penyakit. Dibandingkan dengan hepatitis B kronis HBeAg-positif, gambaran klinis hepatitis B kronis HBeAg-negatif adalah: kadar DNA HBV serum dan kadar HBsAg yang relatif rendah; peradangan hati mungkin lebih jelas dan penyakit hati lebih parah; hepatitis jarang sembuh secara spontan; dan kambuh sering terjadi setelah penghentian terapi antivirus. Saat ini, terapi antivirus analog nukleosida (asam) untuk hepatitis HBeAg-negatif memerlukan pengobatan pemeliharaan jangka panjang, dan satu-satunya indikator penghentian setelah terapi interferon adalah tingkat penurunan HBsAg dan kadar HBsAg. Untuk hepatitis B kronis dengan HBeAg-negatif, Pedoman Hati Eropa menyatakan bahwa satu-satunya peluang untuk mencapai penghentian terapi antivirus pada pasien HBeAg-negatif saat ini adalah dengan terapi interferon. Namun, dalam praktik klinis, tidak semua pasien dapat mencapai pengobatan bebas kambuh dengan interferon. Oleh karena itu, bagaimana mencapai pengobatan bebas kambuh pada pasien HBeAg-negatif, kriteria penghentian pengobatan, bagaimana memprediksi secara dini apakah pasien akan mencapai kriteria penghentian pengobatan, dan bagaimana membuat lebih banyak pasien mencapai kriteria penghentian pengobatan menjadi fokus penelitian klinis saat ini dan hal terpenting yang ingin diketahui oleh setiap pasien dan klinisi. Seiring dengan perkembangan penelitian klinis terhadap pengobatan antivirus hepatitis B kronis, pedoman pengobatan hepatitis B kronis di Konferensi Hepatologi Amerika Serikat, Eropa, dan Asia Pasifik, semuanya mengarah pada pengendalian kekebalan tubuh yang tahan lama setelah pengobatan sebagai titik akhir dan tujuan pengobatan. Kontrol kekebalan yang tahan lama ditunjukkan oleh pasien yang memiliki serum HBV DNA negatif atau tingkat rendah dalam jangka panjang, serokonversi HBeAg dalam jangka panjang, atau bahkan hilangnya/berkurangnya HBsAg setelah penghentian terapi obat. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pasien yang mendapatkan kontrol imun memiliki hasil klinis jangka panjang yang baik dan berkurangnya kejadian sirosis, gagal hati dan karsinoma hepatoseluler. 1. Kontrol imun adalah penentu utama kekambuhan setelah penghentian terapi antivirus pada pasien HBeAg-negatif. Hepatitis B kronis HBeAg-negatif terjadi berdasarkan mutasi gen HBV dan tidak adanya produksi HBeAg (HBeAg-negatif) dan menghindari kontrol kekebalan tubuh inang, dengan munculnya kembali replikasi HBV dan reaktivasi hepatitis. Alasan mengapa terapi analog nukleosida (asam) tidak dapat dihentikan adalah karena terapi ini hanya menekan replikasi virus tetapi tidak meningkatkan pembersihan kekebalan tubuh pasien terhadap HBV. Sebaliknya, terapi interferon secara langsung menghambat replikasi virus dan, yang lebih penting, membersihkan hepatosit yang terinfeksi virus melalui efek imunomodulatornya, sehingga memberikan kendali kekebalan yang baru. Dasar dari kontrol kekebalan adalah pembersihan sel hati yang terinfeksi virus sampai batas tertentu melalui terapi interferon dan kemampuan untuk terus menghambat replikasi virus dan mempertahankan ketenangan peradangan hati setelah penghentian obat. Oleh karena itu, kontrol kekebalan yang tahan lama adalah kunci untuk tidak kambuh setelah penghentian terapi antivirus pada pasien dengan HBeAg negatif dan merupakan tujuan dari terapi antivirus. 2. Penurunan kadar HBsAg serum selama pengobatan merupakan penanda yang mencerminkan pembersihan hepatosit yang terinfeksi virus. Peran kontrol imun dalam pengobatan pasien dengan hepatitis B kronis telah membuat banyak peneliti ingin mengidentifikasi indikator imunologi spesifik yang mencerminkan efek pengobatan interferon, tetapi sejauh ini belum ada indikator imunologi yang benar-benar mencerminkan kontrol imun terhadap HBV. Namun, apa pun indikator imunologisnya, pada akhirnya tercermin dalam pembersihan hepatosit yang terinfeksi virus dan sejauh mana pembersihannya. Karena cccDNA HBV berada di dalam inti hepatosit dan hidup berdampingan dengan hepatosit, dan secara signifikan berkorelasi dengan tingkat HBsAg serum, tingkat dan tingkat penurunan HBsAg dapat mencerminkan pembersihan hepatosit yang terinfeksi virus, dan merupakan indikator penting untuk mengevaluasi apakah ada kontrol kekebalan dan indikator kemanjuran klinis. 3. Strategi untuk meningkatkan kontrol kekebalan dengan terapi interferon pada pasien HBeAg-negatif. Dalam pengobatan pasien hepatitis B kronis, obat apa pun untuk mendapatkan kemanjuran yang lebih baik tergantung pada kekuatan kekebalan pasien terhadap HBV, semakin kuat kemampuan pembersihan kekebalan, semakin tinggi derajat dan kemampuan pengendalian kekebalan dalam pengobatan interferon, pengendalian kekebalan akan lebih tahan lama, dan bahkan menghilangkan HBsAg. agar lebih banyak pasien yang mendapatkan pengendalian kekebalan melalui terapi interferon, kita perlu memulai dari yang berikut ini. (1) Penelitian yang cermat terhadap karakteristik klinis pasien sebelum pengobatan untuk memilih pasien yang unggul. Hasil dari berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa indikator klinis selain indikator imunologi secara tidak langsung dapat mencerminkan bahwa pasien memiliki kekebalan yang lebih baik dan berkorelasi dengan kemanjuran terapi interferon. Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa pasien yang unggul untuk terapi interferon dapat dipilih berdasarkan karakteristik indikator klinis mereka yang lain, di mana pada pasien dengan hepatitis B kronis dengan HBeAg-negatif, usia pasien, kadar ALT serum, kadar DNA HBV yang rendah, dan terutama kadar HBsAg yang rendah di samping kadar DNA HBV yang rendah adalah yang paling penting. Pada orang muda, kadar ALT yang tinggi atau mereka yang memiliki bukti histologis peradangan hati yang signifikan dan kadar HBsAg yang rendah berdasarkan kadar DNA HBV yang rendah, interferon harus lebih disukai tanpa adanya kontraindikasi terhadap terapi interferon. ② Evaluasi efikasi yang tepat waktu dalam terapi. Satu-satunya indikator evaluasi untuk terapi interferon pada pasien hepatitis B kronis dengan HBeAg-negatif adalah kadar DNA HBV serum dan kadar HBsAg. Meskipun perubahan kadar DNA HBV dan penurunan kadar HBsAg selama pengobatan dapat mencerminkan keberhasilan pengobatan, lebih banyak literatur menunjukkan bahwa penurunan kadar HBsAg lebih berharga, tetapi penurunan HBsAg harus didasarkan pada penurunan DNA HBV. Jika tidak ada penurunan DNA HBV, strategi pengobatan harus diubah meskipun ada penurunan kadar HBsAg. Meskipun semakin besar penurunan kadar HBsAg pada 12 minggu, semakin tinggi tingkat respons virus yang berkelanjutan setelah 48 minggu pengobatan, beberapa pasien tidak menunjukkan penurunan HBsAg yang signifikan hingga 24 minggu pengobatan; oleh karena itu, jika penurunan HBsAg pada 12 minggu pengobatan tidak memuaskan, diasumsikan bahwa Pasien yang tidak mencapai kontrol kekebalan yang tahan lama akan kehilangan kesempatan untuk mencapai kontrol kekebalan dengan meninggalkan pengobatan pada beberapa pasien dengan penurunan yang tidak optimal pada 12 minggu tetapi penurunan yang baik pada 24 minggu. Penting untuk dicatat bahwa selain nilai absolut kadar HBsAg pada 24 minggu pengobatan untuk penilaian dan prediksi, besarnya penurunan harus dievaluasi karena ada perbedaan dalam kadar HBsAg awal sebelum pengobatan untuk setiap pasien dan besarnya penurunan mungkin lebih mencerminkan sejauh mana pembersihan sel yang terinfeksi virus selama pengobatan pasien. Telah ditunjukkan bahwa penurunan 1 log IU/ml HBsAg dari awal pada 24 minggu pengobatan memprediksi tingkat yang lebih tinggi dari respons virus yang berkelanjutan selama 48 minggu pengobatan. Pasien dengan penurunan kadar HBsAg> 10% dari awal pada 24 minggu pengobatan memiliki tingkat respons virus yang berkelanjutan sebesar 43,3% dan 35,8% pada 1 dan 5 tahun setelah menghentikan pengobatan, dibandingkan dengan 13,3% untuk mereka yang mengalami penurunan <10%. Tidak adanya penurunan yang signifikan dalam nilai HBsAg selama pengobatan, meskipun tidak tinggi secara absolut, menunjukkan bahwa terapi interferon tidak menghasilkan pembersihan lebih lanjut dari hepatosit pasien yang terinfeksi virus dan bahwa perubahan strategi pengobatan diperlukan. Meskipun ALT yang abnormal sering kali merupakan indikasi peradangan hati, dengan peningkatan kadar yang menunjukkan adanya atau eksaserbasi peradangan hati pada sebagian besar analog nukleosida (asam) yang tidak diobati, tidak ada bukti bahwa peningkatan ALT selama terapi interferon dikaitkan dengan peningkatan peradangan hati, dan ada lebih banyak bukti bahwa pasien dengan ALT yang meningkat selama terapi interferon akan mendapatkan respons yang lebih baik. (iii) Peran pemahaman yang tepat mengenai hubungan antara kadar DNA HBV serum dan kadar HBsAg dalam memprediksi kontrol kekebalan tubuh. Kontrol kekebalan dalam keadaan infeksi HBV alami dan dalam terapi interferon tercermin dari pembersihan sel yang terinfeksi dan tingkat pembersihan, yang pada gilirannya tercermin dalam penurunan cccDNA hati dan perubahan kadar HBsAg serum. replikasi DNA HBV mengisi kembali kumpulan cccDNA dalam hepatosit, dan meskipun korelasi antara kadar DNA HBV serum dalam keadaan infeksi alami dan Meskipun korelasi antara kadar DNA HBV serum dan kadar HBsAg dalam keadaan infeksi alami buruk, dalam terapi interferon, baik DNA HBV maupun HBsAg harus turun jika pengendalian kekebalan yang tahan lama terhadap virus ingin diperoleh. untuk penurunan HBsAg yang tidak mencapai transisi DNA HBV juga tidak dapat mencapai pengendalian kekebalan yang tahan lama, dan demikian pula, hanya transisi DNA HBV tanpa penurunan kadar HBsAg yang mencapai nilai tertentu yang Sulit untuk mencapai kontrol kekebalan. Jangan gunakan "pengobatan" sebagai titik akhir pengobatan. Titik akhir pengobatan adalah pemeliharaan penekanan replikasi virus yang tahan lama, serokonversi HBeAg atau hilangnya HBsAg, yaitu kontrol kekebalan yang tahan lama, setelah penghentian pengobatan. Meskipun durasi terapi interferon untuk pasien dengan hepatitis B kronis adalah 48 minggu dalam beberapa petunjuk obat untuk interferon, bukan berarti pasien hanya perlu dirawat selama 48 minggu, atau durasi terapi adalah 48 minggu. Durasi terapi dalam petunjuk ditentukan oleh desain uji klinis obat pada saat sebelum dipasarkan, tetapi dalam praktik klinis, mendapatkan kontrol kekebalan telah menjadi tujuan terapi antivirus untuk hepatitis B kronis. Dasar kontrol kekebalan ditentukan oleh tingkat pembersihan sel yang terinfeksi virus setelah terapi interferon dan kemampuan kekebalan untuk terus menekan replikasi virus dan terus membersihkan hepatosit setelah penghentian terapi. Pada pasien hepatitis B kronis yang diobati dengan interferon, waktu paruh pembersihan hepatosit yang terinfeksi virus berkisar antara 2,7 hingga 75 hari, yaitu menunjukkan bahwa waktu yang diperlukan untuk mencapai kontrol kekebalan sangat bervariasi dari satu pasien ke pasien lainnya. Pasien yang telah memberikan respons yang baik dalam waktu 48 minggu pengobatan tetapi belum mencapai target kontrol kekebalan mereka tidak boleh dihentikan hanya karena mereka telah menyelesaikan 48 minggu pengobatan; penghentian dini akan menghilangkan kesempatan pasien ini untuk mencapai kontrol kekebalan dan harus diperpanjang. Mereka harus diobati untuk jangka waktu yang lebih lama. Penelitian di Cina menunjukkan tingkat respons virus yang berkelanjutan dan tingkat hilangnya HBsAg masing-masing 88,9% dan 30,6% pada 72 minggu pengobatan, secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat 63,3% dan 13,3% pada 48 minggu. Pada pasien genotipe D, tingkat respons virus yang berkelanjutan hanya 12% pada 48 minggu pengobatan, secara signifikan lebih rendah daripada 29% pada 96 minggu pengobatan, dan ada tingkat hilangnya HBsAg 6% pada 96 minggu pengobatan, sementara tidak ada hilangnya HBsAg yang terjadi pada 48 minggu pengobatan. ⑤ Secara bertahap mencapai target pengendalian kekebalan yang lebih tinggi. Untuk hepatitis B kronis HBeAg-negatif, indikator yang dapat mencerminkan kemanjuran antivirus adalah penurunan DNA HBV serum dan penurunan HBsAg, untuk mencapai kontrol kekebalan, langkah pertama adalah konversi DNA HBV, dan penurunan HBsAg berdasarkan konversi DNA HBV adalah satu-satunya cara untuk mendapatkan kontrol kekebalan yang langgeng. Semakin cepat HBsAg menurun selama pengobatan dan semakin besar penurunannya, semakin tinggi kemungkinan pasien mendapatkan kendali kekebalan tubuh. Tetapi seberapa besar penurunan HBsAg diperlukan untuk mengimplikasikan kontrol kekebalan, yaitu untuk mempertahankan respons virus yang berkelanjutan setelah penghentian obat. Penelitian yang berbeda memiliki jawaban yang berbeda. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pasien yang menurunkan HBsAg hingga kurang dari 1000 IU/ml akan memiliki respons virus yang berkelanjutan, tetapi penelitian lain menunjukkan bahwa pasien dengan kadar HBsAg di bawah 100 IU/ml akan memiliki prognosis jangka panjang yang baik. Pasien dengan HBsAg <10 IU/ml pada akhir pengobatan mempertahankan respons DNA HBV pada 85% pasien 1 tahun setelah penghentian obat. Variasi hasil dari satu penelitian ke penelitian lain mungkin disebabkan oleh perbedaan garis dasar pasien dalam penelitian yang berbeda. Namun, dalam pekerjaan klinis, target yang lebih tinggi harus dikejar secara progresif untuk individu yang diobati. Pengobatan tidak boleh dihentikan hanya karena tingkat HBsAg pasien telah turun ke titik di mana respons virus yang berkelanjutan dapat dicapai, karena selama HBsAg masih ada, itu berarti aktivasi replikasi DNA HBV masih dapat terjadi pada pasien dan pada akhirnya berkembang menjadi hepatitis. Dalam sebuah penelitian tindak lanjut jangka panjang terhadap pasien dengan infeksi HBV kronis, hasil penelitian menunjukkan bahwa satu-satunya indikator hasil jangka panjang yang baik bagi pasien adalah hilangnya HBsAg. Pasien yang mengalami hilangnya HBsAg sebelum berkembangnya sirosis tidak memiliki insiden kanker hati dan sirosis. Oleh karena itu, pasien yang kadar HBsAg-nya terus menurun selama pengobatan klinis harus melanjutkan pengobatan untuk memberikan mereka kesempatan terbaik untuk mencapai hilangnya HBsAg. Bagi mereka yang kadar HBsAg-nya terus menurun selama pengobatan, pengobatan harus diperpanjang untuk mencapai titik akhir pengobatan yang diinginkan, yaitu hilangnya HBsAg. Dalam sebuah penelitian oleh Li Minghui et al, perpanjangan pengobatan untuk mereka yang memiliki DNA HBV negatif dan kadar HBsAg di bawah 200 IU/ml pada 48 minggu pengobatan meningkatkan tingkat hilangnya HBsAg dari 7,2% menjadi 14,5% pada 48 minggu. 4. Masalah saat ini yang masih perlu ditangani. Meskipun tingkat penurunan kadar HBsAg dan nilai absolut yang dicapai memiliki kekuatan prediksi yang besar untuk kontrol kekebalan yang tahan lama, masih belum memungkinkan untuk memprediksi dengan jelas nilai ambang batas HBsAg untuk kontrol kekebalan yang tahan lama dan waktu kontrol kekebalan yang tahan lama dapat dipertahankan. Bagaimana mencapai kontrol kekebalan yang tahan lama pada orang yang tidak mengalami penurunan kadar HBsAg yang signifikan selama pengobatan, meskipun terjadi penurunan dan transisi yang signifikan dalam DNA HBV. Bagaimana menentukan kemanjuran, apakah akan memperpanjang pengobatan dan pada titik mana harus mengubah rejimen pengobatan untuk mereka yang memiliki respons HBsAg yang baik pada tahap awal pengobatan dan tidak ada penurunan kadar HBsAg yang signifikan selama masa tindak lanjut.