Meskipun ada perbaikan dalam peralatan medis modern dan metode diagnosis dan pengobatan baru, demam yang tidak diketahui asalnya (FUO) terus menimbulkan tantangan berat bagi praktisi medis. Kriteria medis untuk demam yang tidak diketahui asalnya (FUO) adalah: 1) demam yang berlangsung selama ≥3 minggu; 2) suhu >38,3°C pada beberapa kesempatan; dan 3) kegagalan untuk mengkonfirmasi diagnosis setelah ≥1 minggu anamnesis lengkap, pemeriksaan fisik dan tes laboratorium rutin. Ada banyak laporan tentang demam yang tidak dapat dijelaskan selama bertahun-tahun, baik secara nasional maupun internasional, dan penyakit yang dapat menyebabkan demam yang tidak dapat dijelaskan dapat bervariasi dari musim ke musim, wilayah ke wilayah dan era ke era. Namun demikian, sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa ada tiga kategori utama demam yang tidak dapat dijelaskan: penyakit menular, tumor dan penyakit autoimun. Penyakit infeksi adalah yang paling umum, terhitung sekitar 60-70% dari semua demam yang tidak dapat dijelaskan; tumor dan penyakit autoimun masing-masing menyumbang sekitar 10-15%; dan 10-20% pasien lainnya pada akhirnya sulit untuk didiagnosis. Di antara penyakit menular, tuberkulosis adalah yang paling umum; di antara penyakit autoimun, vaskulitis adalah yang paling umum; di antara tumor, limfoma lebih umum terjadi sebelum usia 65 tahun dan tumor gastrointestinal setelah usia 65 tahun.