Penolakan transplantasi ginjal disebabkan oleh sistem kekebalan tubuh yang kuat, yang mampu memonitor antigen yang masuk ke dalam tubuh, termasuk cangkok asing dari ginjal, yang dikenali sebagai antigen oleh sel-sel kekebalan tubuh dan akan menghasilkan antibodi yang sesuai untuk menyerangnya, setelah itu antigen tersebut akan dikeluarkan. Pada kasus penolakan akut setelah transplantasi ginjal, ginjal akan kehilangan fungsi fisiologisnya dalam waktu singkat dan akan ditolak oleh tubuh. Pada kasus penolakan kronis, ginjal akan gagal secara bertahap selama bertahun-tahun dan pada akhirnya akan kehilangan fungsinya. Untuk alasan ini, transplantasi ginjal direkomendasikan di antara keluarga, karena sebagian besar kasus ini adalah penolakan kronis setelah transplantasi. Namun, apa pun jenis ginjal yang ditransplantasikan, penolakan tetap ada setelah transplantasi dan penolakan kronis berlanjut selama seluruh prosedur pasca transplantasi. Penolakan adalah pengangkatan antigen asing oleh sistem kekebalan tubuh, kecuali jika sistem kekebalan tubuh rusak dan tidak memiliki kemampuan untuk mengenali antigen, seperti ketika tubuh telah terkena AIDS, maka penolakan tidak terjadi.