Faktor utama yang dapat menyebabkan kegagalan penempatan implan adalah infeksi, mikrofraktur, dan prosedur pembedahan. Dari semua ini, resorpsi tulang di sekitar bahan implan adalah salah satu penyebab utama kegagalan implan. Pelonggaran aseptik saat ini dianggap sebagai penyebab kegagalan yang paling penting, terhitung 20% dari kegagalan. Pelonggaran aseptik terjadi ketika tulang pada antarmuka implan-tulang hancur, larut dan diserap kembali, sehingga mengakibatkan pelonggaran dan hilangnya implan. Hingga saat ini, mekanisme patofisiologis osteolisis pada implan logam belum dipahami dengan baik. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa resorpsi tulang peri-implan terjadi akibat peningkatan aktivitas osteoklas dan berkurangnya kapasitas pembentukan tulang osteoblas. Bauer dan Purdue PE, antara lain, menemukan bahwa sejumlah besar partikel puing-puing keausan di lingkungan mikro di sekitar antarmuka tulang-implan akibat pemakaian implan dalam jangka panjang memicu serangkaian respons inflamasi dan resorpsi tulang, terutama karena aktivasi makrofag yang telah memfagositosis partikel-partikel keausan dan menghasilkan serangkaian mediator regulasi yang mengarah pada produksi osteoklas dewasa. Fenomena dan mekanisme resorpsi tulang akibat partikel aus telah diakui secara luas, namun, juga telah disarankan bahwa, selain partikel aus, ion logam yang dilepaskan dari permukaan implan dan dari bioerosi permukaan partikel aus memainkan peran potensial dalam pelonggaran aseptik. Meskipun titanium dan paduannya yang banyak digunakan bersifat biokompatibel dan tahan terhadap korosi, titanium tidak sepenuhnya aman bagi tubuh manusia. Segera setelah implantasi, implan dikelilingi oleh lapisan cairan ekstraseluler dan protein, dan mengalami keausan berulang kali oleh kekuatan eksternal dalam jangka waktu yang lama di lingkungan cairan tubuh yang kompleks, yang mengakibatkan produksi partikel keausan pada permukaan implan titanium dan pelepasan ion titanium. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi ion titanium yang tinggi telah terdeteksi dalam jaringan di sekitar implan titanium, bahkan dalam cairan tubuh pasien setelah artroplasti titanium dan di organ yang jauh (termasuk hati, limpa, dan kelenjar getah bening). Ada semakin banyak bukti bahwa pelepasan ion logam di sekitar implan adalah penyebab utama pelonggaran implan aseptik. Pelepasan ion titanium Meskipun titanium murni secara umum memiliki sifat mekanik yang baik dan sangat tahan terhadap korosi, pigmentasi dan granuloma dapat ditemukan di jaringan lunak dan keras di sekitar implan titanium selama operasi sekunder karena aliran bebas ion titanium. Ada kehadiran ion titanium yang tinggi dalam urin, tetapi pelepasan titanium setelah penempatan implan gigi rendah dan belum ada penelitian yang menemukan konsentrasi ion titanium yang tinggi di tempat yang jauh. Pelepasan ion titanium di sekitar implan titanium pertama kali dilaporkan oleh Ferguson pada tahun 1960, dan konsentrasi ion titanium di jaringan sekitarnya 20 kali lebih tinggi dari jaringan normal pada 11,4 – 13,1 ppm 4-6 bulan setelah implantasi. Bianco dkk. mempelajari pelepasan ion titanium di sekitar implan titanium tanpa adanya partikel keausan dan menunjukkan bahwa ada akumulasi lokal ion titanium dan konsentrasi ion titanium meningkat seiring waktu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa ada akumulasi ion titanium yang terlokalisasi dan konsentrasi ion titanium meningkat seiring waktu, tetapi tidak ada penyebaran jauh yang meluas, dan bahwa pelepasan ion titanium dalam praktik klinis adalah hasil dari efek gabungan dari implan dan partikel keausan. Selain itu, Mu Y dkk. menunjukkan bahwa pelepasan ion titanium pada 48 jam penempatan implan terutama disebabkan oleh trauma bedah dan pelarutan partikel aus. Bahkan tanpa kehadiran partikel aus, ion titanium masih dilepaskan. Her-Hsiung Huang dkk. menemukan bahwa implan titanium dengan permukaan nitridasi melepaskan ion titanium secara signifikan lebih sedikit daripada yang tidak diolah, dan hal ini memengaruhi adhesi sel. Secara umum, jumlah ion titanium yang dilepaskan dari jaringan di sekitar implan titanium terkait dengan jumlah implan, jenis paduan, volume, ukuran, morfologi permukaan, metode perawatan, serta cairan tubuh di sekitarnya, metabolisme tubuh, dan tekanan eksternal, terlepas dari kekasaran permukaan. Efek pada osteogenesis Sel stroma sumsum tulang adalah sel punca dengan potensi diferensiasi multi arah. Mereka dapat berdiferensiasi menjadi osteoblas di bawah induksi vitamin C, deksametason dan β-gliserofosfat, dan mengekspresikan protein penanda osteoblas seperti alkali fosfatase (ALP), kolagen tipe I, dan osteocalcin (OCN). Thompson GJ dkk. mengamati efek dosis ion logam yang tidak mematikan pada sel stroma sumsum tulang dan menemukan bahwa meskipun dosis ion titanium yang tidak mematikan tidak mempengaruhi proliferasi sel, namun hampir sepenuhnya menghambat sekresi OCN dan mineralisasi matriks, menunjukkan bahwa ion titanium mengganggu diferensiasi sel stroma sumsum tulang menjadi osteoblas, sehingga mempengaruhi pembentukan tulang. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa ion logam yang dilepaskan dari permukaan implan berperan dalam pelonggaran sendi dan implan aseptik, dan bahwa dosis non-mematikan paduan Ti-6Al-4V melepaskan ion yang menghambat ekspresi fenotipe osteoblas dan pengendapan matriks termineralisasi, secara signifikan menghambat sintesis osteocalcin, menunjukkan bahwa ion yang dilepaskan dari implan dapat berkontribusi pada resorpsi tulang peri-implan. Liao H [20] dkk. melaporkan efek ion titanium pada mineralisasi dan pembentukan nodul seperti tulang pada kultur osteoblas tulang tengkorak kelinci, dan menunjukkan bahwa konsentrasi 10 ppm ion titanium secara signifikan menghambat proliferasi sel, dan konsentrasi kurang dari 5 ppm tidak berpengaruh signifikan pada proliferasi sel, dan kurang dari 5 ppm tidak berpengaruh pada jumlah nodul termineralisasi, tetapi deposisi mineral secara signifikan dihambat oleh 5 ppm ion titanium. ion titanium, bahkan jika ion titanium dihilangkan pada awal mineralisasi, pengendapan garam kalsium terhambat selama pembentukan nodul mineralisasi berikutnya. Pada saat yang sama, 5 ppm Ti secara signifikan mengurangi osteonektin (OSN) dan osteopontin (OPN) dan pada tingkat yang lebih rendah OCN, sementara ion titanium menunda ekspresi ALP mRNA dan secara genetik mengubah rasio komponen yang diperlukan untuk sintesis tulang, sehingga mempengaruhi produksi tulang. Osteoblas menjalani tiga tahap pembentukan tulang: proliferasi osteoblas, pematangan matriks ekstraseluler, dan mineralisasi matriks ekstraseluler. OPN dan OSN adalah komponen penting dari matriks ekstraseluler dan terlibat dalam konstruksi, proliferasi, migrasi, diferensiasi, dan adhesi matriks ekstraseluler. ALP adalah penanda awal pematangan matriks ekstraseluler, dan osteoblas mengeluarkan ALP dan kristal kalsium ke dalam matriks ekstraseluler, di mana ALP meningkatkan kandungan fosfat lokal dan berkontribusi pada mineralisasi matriks. Pada tahap akhir diferensiasi osteoblas, protein non-kolagen seperti OCN disekresikan ke dalam matriks ekstraseluler, di mana mereka berikatan dengan kalsium dan fosfor ke residu asam amino kolagen dalam rantai samping molekul kolagen, membentuk kristal hidroksiapatit. OSN terlibat dalam inisiasi mineralisasi tulang dan dapat memicu kristalisasi Ca2 + dan fosfat dalam larutan Ca2 + dan fosfat sub-stabil. Ion titanium menghambat ekspresi ALP, OSN, OPN dan OCN selama diferensiasi sel stroma sumsum tulang menjadi osteoblas dan selama mineralisasi matriks yang disekresikan oleh osteoblas. Mekanisme pensinyalan molekuler yang tepat belum jelas. Selain itu, Norman C et al [22] mempelajari efek ion Ti4+ dan V5+ dalam pembentukan hidroksiapatit (HA), di mana pelepasan ion titanium mengganggu mineralisasi dan rekonstruksi osteoid normal. Mekanismenya tidak diketahui, tetapi ion titanium tergantung dosis mengurangi pembentukan HA, mengikat permukaan kristal HA dan mengganggu tempat pertumbuhan kristal, dan keberadaannya yang berkepanjangan pada antarmuka implan dapat mengganggu mineralisasi osteoid normal dan perbaikan tulang pada antarmuka implan-tulang. Singkatnya, ion titanium menghambat diferensiasi sel prekursor osteogenik menjadi osteoblas fungsional yang matang, menghambat proliferasi osteoblas matang, sekresi matriks termineralisasi, mineralisasi dan pengendapan garam kalsium, sehingga melemahkan kapasitas osteogenik osteoblas. Alasan utama resorpsi tulang pada antarmuka implan-tulang adalah: konvergensi lebih banyak sel prekursor osteoklastik, promosi diferensiasi dan aktivasi fungsi sel prekursor osteoklastik, mendorong mereka menjadi sel osteoklastik multinuklear dewasa yang fungsional dan memperpanjang masa hidup osteoklas, selain alasan ini, serangkaian faktor inflamasi seperti faktor nekrosis tumor (TNF-a), interleukin-6 (IL-6) Selain itu, pelepasan berbagai faktor inflamasi seperti faktor nekrosis tumor (TNF-a) dan interleukin-6 (IL-6) lebih lanjut mendorong osteolisis. Cadosch D[23] menemukan bahwa ion titanium dapat mengkemotaktik monosit dan menginduksi diferensiasi mereka menjadi osteoklas fungsional yang matang, yang menyebabkan osteolisis. Ditemukan bahwa ion titanium menginduksi diferensiasi monosit manusia menjadi osteoklas fungsional pada 20% populasi, sementara ion titanium tidak memiliki efek signifikan pada fungsi osteoklas yang telah berdiferensiasi dengan adanya M-CSF dan RANK-L, dan hanya sedikit menghambatnya. Dalam hal ekspresi molekuler, mereka menemukan peningkatan yang signifikan dalam ekspresi tartrate resistant acid phosphatase (TRAP) dan histone proteinase K (CATK), peningkatan sel positif pewarnaan TRAP, dan peningkatan yang signifikan dalam ekspresi dan sekresi kemokin 17 dan 22 (CCL17 dan 22). Ekspresi dan sekresi kemokin 17 dan 22 (CCL17 dan 22) meningkat secara signifikan. Ion titanium menginduksi diferensiasi monosit menjadi osteoklas fungsional yang matang, mengaktifkan ekspresi serangkaian gen yang spesifik untuk osteoklas matang dan sekresi protein terkait, dan merekrut sel prekursor osteoklas dalam sirkulasi dan menginduksi diferensiasi mereka menjadi osteoklas matang, yang mungkin menjadi salah satu mekanisme penting dari pelonggaran aseptik. Ion titanium dapat mengikat protein terfosforilasi, lipid, adenosin, dll. Ion titanium dapat mengikat protein terfosforilasi tertentu, sehingga menginduksi serangkaian jalur transduksi sinyal yang saat ini tidak diketahui yang mengaktifkan ekspresi cathepsin K dan mengikat nukleotida spesifik untuk menghasilkan ekspresi beberapa gen, sehingga mempromosikan monosit ke diferensiasi osteoklas dewasa. diferensiasi. K.G. Nichols [26] menyimpulkan bahwa ion titanium tidak meningkatkan atau bahkan sedikit mengurangi aktivitas osteoblas yang terdiferensiasi dan bahwa mereka menyebabkan osteolisis bukan dengan mempromosikan resorpsi tulang tetapi dengan mengganggu osteogenesis. Terdapat mekanisme pengaturan timbal balik antara osteoblas dan osteoklas, di mana osteoblas atau sel stroma sumsum tulang mengekspresikan aktivator reseptor NF-kB ligand (RANKL) dan faktor perangsang koloni makrofag (M-CSF), yang terkait dengan osteolisis. RANKL pada permukaan osteoblas berikatan dengan RANK pada permukaan sel prekursor osteoklas, memicu serangkaian reaksi yang mengarah pada diferensiasi dan pematangan sel prekursor osteoklas menjadi osteoklas fungsional dan menghambat apoptosis osteoklas. Osteoblas dan sel stroma sumsum tulang secara bersamaan mengeluarkan dan mengekspresikan osteoprotegerin (OPG), yang mengikat secara kompetitif dengan RANKL, mencegah pengikatan RANKL ke RANK dan mencegah resorpsi tulang yang berlebihan [27]. Oleh karena itu, rasio RANKL terhadap OPG sangat penting untuk mempertahankan homeostasis metabolik tulang lokal. Ion titanium dapat mengganggu komunikasi antara osteoklas dan osteoblas dengan bertindak langsung pada sel prekursor osteoklastik dan menyebabkan mereka kehilangan kontak dengan faktor osteogenik seperti M-CSF dan RANKL, atau dengan mengganggu keseimbangan antara RANK dan OPG, yang mengarah ke ketidakseimbangan antara osteogenesis dan osteolisis dan menyebabkan resorpsi tulang. Oleh karena itu, efek ion titanium pada osteoklas terutama tercermin dalam aspek-aspek ini: 1. kemotaksis dan promosi sel prekursor osteoklastik menjadi osteoklas fungsional yang matang, 2. Konsentrasi rendah ion titanium dosis non-mematikan memiliki sedikit efek pada osteoklas dewasa, sementara konsentrasi ion titanium yang tinggi secara signifikan menghambat kapasitas resorpsi tulang mereka, 3. Ion titanium mengganggu hubungan antara osteoklas dan osteoblas, mengganggu mekanisme pengaturan timbal balik mereka, yang mengarah pada gangguan homeostasis metabolisme tulang. Hasilnya adalah ketidakseimbangan dalam keseimbangan metabolisme tulang. Kesimpulannya, ion titanium mengurangi pembentukan, mineralisasi, dan perbaikan tulang dengan menghambat diferensiasi sel prekursor osteogenik menjadi osteoblas dewasa dan menghambat ekspresi berbagai sitokin, dan meningkatkan diferensiasi sel prekursor osteoblastik menjadi osteoklas dewasa tanpa menghambat fungsi osteoklas, yang mengarah ke resorpsi tulang, dan mungkin mengganggu penggabungan antara osteogenesis dan osteolisis, yang mengarah ke ketidakseimbangan antara osteogenesis dan osteolisis. Mekanisme molekuler dan kemungkinan mekanisme pensinyalan Namun demikian, mekanisme molekuler dan kemungkinan jalur transduksi sinyal perlu diselidiki lebih lanjut. Selain itu, untuk lebih lanjut mencegah pelonggaran aseptik dan mengurangi tingkat kegagalan, bahan dan permukaan implan harus diperlakukan untuk mengurangi pelepasan ion logam.