Endokrinologi adalah disiplin ilmu yang berkembang pesat dalam beberapa tahun terakhir, dan studi tentang gen juga merupakan bidang yang sedang berkembang dan populer. I. Gen dan diabetes serta komplikasi kronisnya 1. Gen dan diabetes Ada banyak penelitian tentang hubungan antara gen dan diabetes, tetapi kesimpulannya beragam. Hingga saat ini, lebih dari 30 keluarga dengan lebih dari 100 pembawa mutasi telah dilaporkan di Cina. Lebih dari 20 lokasi mutasi telah diketahui, tetapi transfer mtDNA asam ribonukleat leusin tRNALeu (UUR) gen 3243A → mutasi titik G masih merupakan lokasi mutasi yang paling umum. Mutasi mitokondria diyakini menyebabkan diabetes melalui gangguan fosforilasi oksidatif, kematian sel β yang terprogram, gangguan homeostasis kalsium, dan regulasi gen nukleoprotein. McDermott dkk. menemukan bahwa polimorfisme lokus Bsm I secara signifikan terkait dengan sekresi insulin pada tiga keluarga dengan diabetes tipe 1. Hubungan antara gen reseptor vitamin D dan diabetes tipe 2 masih belum banyak diteliti. Studi oleh Liu Fengying dkk. menunjukkan bahwa varian reseptor vitamin D dapat mengubah respons insulin dengan memengaruhi diferensiasi sel B, sehingga menyebabkan gangguan sekresi insulin, yang dikaitkan dengan perkembangan diabetes tipe 2. 2. Gen dan komplikasi kronis diabetes Berkenaan dengan gen dan komplikasi kronis diabetes, ada lebih banyak penelitian tentang nefropati diabetik. susztak et al [6] menerapkan microarray gen untuk membandingkan ekspresi gen ginjal pada tikus db-db dan tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin (STZ). Hanya 40 transkrip yang secara khusus diekspresikan dalam ginjal tikus db-db dan tikus diabetes yang diinduksi STZ dibandingkan dengan tikus normal, dan hanya terdapat tumpang tindih 12-13% di antara kedua kelompok tersebut. Makino dkk. menggunakan microarray gen cDNA untuk membandingkan profil ekspresi gen glomerulus pada tikus db-db, tikus db-m selama fase bebas protein hiperglikemik dan fase mikroproteinuria DN. Ekspresi faktor 21 yang dapat diinduksi hipoksia, nephrin B2, protein epitel glomerulus 21 dan Pod21 diregulasi pada tikus db-db selama fase mikroproteinuria. Ekspresi gen yang terkait dengan struktur pedunculosit seperti coactin 4α dan dystrophin glycan (DG1) juga meningkat. Ekspresi abnormal dari gen-gen ini dapat dikaitkan dengan perkembangan glomerulopati diabetik dini pada pasien diabetes tipe 2. Wong dkk. menunjukkan bahwa polimorfisme gen TGF-β1 T29 →C dikaitkan dengan perkembangan nefropati diabetik (DN). CGRP berikatan dengan reseptor spesifik ginjal dan memberikan efek diastolik yang kuat, terutama pada arteri saluran masuk kecil, yang mengurangi resistensi secara lebih signifikan daripada arteri saluran keluar kecil, sehingga meningkatkan aliran darah ginjal dan menyebabkan “hiperperfusi, hiper tekanan, dan hiperfiltrasi” pada glomerulus. “Polimorfisme GluT1 dapat dikaitkan dengan prognosis pasien DN, tetapi Zintzaras et al [11], dalam sebuah meta-analisis literatur yang relevan, menyimpulkan bahwa hubungan antara polimorfisme GluT1 dan kerentanan terhadap DN tidak jelas dan tidak ada korelasi yang ditemukan pada uji klinis yang lebih besar; korelasi antara keduanya ditemukan pada uji coba yang lebih kecil. Korelasi ditemukan dalam uji klinis yang lebih kecil dengan jumlah kasus yang lebih sedikit. Gen BRAF adalah molekul pensinyalan hilir RET dan RAS, dan mengkodekan protein kinase yang bergantung pada protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen tipe-B (RAF) yang merupakan komponen kunci dari jalur pensinyalan RAS (protein G) / RAF (protein yang diaktifkan oleh mitogen) / MEK (protein yang diatur oleh sinyal ekstraseluler) / MARK (protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen). Komponen kunci dari jalur sinyal RAS/RAF (protein yang diaktifkan mitogen)/MEK (kinase yang diatur sinyal ekstraseluler)/MARK (protein kinase yang diaktifkan mitogen), yang mengatur pertumbuhan sel, proliferasi, dan apoptosis, yang bila diubah dapat menyebabkan pembentukan tumor. Hubungan antara mutasi BRAF dan kanker tiroid telah menjadi topik hangat dalam penelitian saat ini. Mutasi BRAF pertama (11,1%) terdeteksi pada karsinoma yang tidak berdiferensiasi/rendah oleh Nikiforova et al. dan kemudian banyak peneliti telah sampai pada kesimpulan yang lebih konsisten. Gen PTEN, juga dikenal sebagai MMAC1 atau TEP1, adalah onkogen yang ditemukan dalam dekade terakhir dan memainkan peran penting dalam perkembangan, perkembangan, dan metastasis tumor dengan mengatur banyak perilaku biologis penting seperti pertumbuhan sel, proliferasi, diferensiasi, apoptosis, adhesi, dan migrasi. Telah terbukti bahwa ia dapat mendefosforilasi fosfatidilinositol seperti PIP3, molekul pensinyalan utama dalam jalur pensinyalan PI-3 K, sehingga memainkan peran regulasi negatif yang penting pada tumor. Li Maozhu dkk. menunjukkan bahwa PTEN memiliki peran penting dalam evaluasi perkembangan kanker tiroid, metastasis dan prognosis, dan tingkat ekspresinya diharapkan dapat menjadi indikator referensi untuk menentukan perjalanan dan prognosis kanker tiroid. Rapheal dkk. menemukan bahwa cytokeratin 219 (CK219) adalah penanda yang berguna untuk membedakan kanker tiroid papiler dari folikel hiperplastik jinak, adenoma folikel, dan karsinoma folikel dalam sebuah studi tentang bagian tiroid yang dibekukan. CK219 mRNA ditemukan diekspresikan pada 100% kelompok kanker tiroid dan secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok tiroid normal, kelompok adenoma, kelompok gondok nodular, dan kelompok penyakit Hashimoto, dan perbedaannya signifikan secara statistik. 2. Gen dan penyakit tiroid autoimun Penyakit Graves, tiroiditis Hashimoto, dan hipotiroidisme idiopatik secara kolektif disebut sebagai penyakit tiroid autoimun (AITD). Aktivasi sel T memerlukan pengenalan sistem pensinyalan ganda, yaitu sinyal pertama yang diberikan oleh peptida antigenik MHC2 dan sinyal kostimulatori yang diberikan oleh molekul kostimulatori. Keseimbangan antara molekul co-stimulator positif dan negatif penting untuk inisiasi, perkembangan, dan perkembangan autoimun. Selain CTLA24 (antigen limfosit T sitotoksik24, CTLA24), PD21 (kematian terprogram21, PD21) adalah molekul kostimulator negatif yang baru diidentifikasi yang berperan dalam perkembangan banyak penyakit autoimun. PD21 adalah molekul co-stimulator negatif yang baru diidentifikasi yang memainkan peran penting dalam imunoterapi penyakit autoimun, transplantasi organ, dan tumor menggunakan PD21Ig atau antibodi monoklonal anti-PD21. Studi pada tikus yang kekurangan PD21 dengan latar belakang genetik yang berbeda telah menunjukkan bahwa PD21 memainkan peran imunomodulator negatif secara in vivo dan memainkan peran penting dalam pemeliharaan toleransi imun perifer. Tikus PD21 knockout NOD lebih mungkin mengembangkan diabetes tipe 1 daripada tikus NOD normal. 3. Gen dan hipotiroidisme primer kongenital Hipotiroidisme primer kongenital adalah bentuk penyakit endokrin yang paling umum terjadi pada anak-anak, dengan prevalensi 1 dari 3.000 hingga 1 dari 4.000. Jika tidak ditangani dengan cepat dan tepat, anak-anak dapat mengalami keterbelakangan mental yang parah dan gangguan pertumbuhan. Meskipun sebagian besar kasus bersifat sporadis, kasus-kasus keluarga masih dapat dilihat dalam praktik klinis, dan penelitian terbaru di luar negeri telah mengidentifikasi sejumlah gen terkait yang menunjukkan penyebab genetik penyakit ini. Gen yang telah diidentifikasi sejauh ini dapat dibagi menjadi dua kelompok, yang terkait dengan perkembangan tiroid embrionik, seperti gen TSH R, G sα, TTF-Ⅰ, TTF-Ⅱ, dan Pax8, dan pasien yang membawa mutasi pada gen-gen tersebut memiliki tingkat perkembangan tiroid abnormal yang berbeda-beda. Pasien dengan mutasi genetik ini biasanya menderita gondok. Karena 80%-85% pasien dengan hipotiroidisme primer kongenital memiliki perkembangan embrionik kelenjar tiroid yang tidak normal, maka studi tentang gen yang mengatur perkembangan embrionik kelenjar tiroid merupakan pintu masuk yang penting. Hasil penelitian dalam dan luar negeri yang komprehensif telah menunjukkan bahwa, saat ini telah menemukan gen terkait tiroid yang rendah tidak dapat digunakan untuk menjelaskan sebagian besar patogenesis hipotiroidisme primer bawaan, untuk sepenuhnya menjelaskan patogenesis hipotiroidisme primer bawaan, perlu untuk menemukan lebih lanjut dan mengeksplorasi gen-gen baru, mempelajari faktor regulasi dan faktor lingkungan. Ketiga, hipotesis genetik obesitas dan obesitas yang menyatakan bahwa obesitas, dalam genom manusia dapat meningkatkan keseimbangan energi positif dan menyebabkan frekuensi gen obesitas cukup tinggi. Ada banyak penjelasan untuk hal ini, sebagian besar ahli menggunakan “teori gen hemat” untuk menjelaskan fenomena ini. “Teori gen hemat” menyatakan bahwa manusia berevolusi di lingkungan yang langka makanan dan padat karya, dan secara bertahap mengembangkan mekanisme untuk mengatasi kelangkaan makanan, yaitu dengan membuka gen hemat. Hal ini memudahkan adaptasi terhadap lingkungan yang keras pada masa itu, tetapi ketika hal ini terus berlanjut hingga saat ini ketika segala sesuatunya berlimpah, hal ini menyebabkan obesitas dan berbagai penyakit yang berdampak buruk bagi manusia. Karena peran gen yang menonjol dalam obesitas, pencarian gen kerentanan terhadap obesitas telah dilakukan sejak tahun 1990-an. Dalam beberapa tahun terakhir, mutasi gen tunggal individu telah dipelajari dalam sampel kecil yang mungkin terkait dengan obesitas, dan gen reseptor leptin telah terbukti memiliki efek yang signifikan pada perubahan berat badan. Opioid, gen melanogen, gen enzim pengubah hormon, dan gen reseptor melanokortin telah menjadi topik hangat penelitian dalam beberapa tahun terakhir. Namun, karena banyaknya penyebab obesitas, belum dapat ditentukan gen mana yang menentukan obesitas. Keempat, gen dan hiperlipidemia Hasil survei status gizi dan kesehatan penduduk China tahun 2002 menunjukkan bahwa tingkat prevalensi dislipidemia pada orang dewasa di China adalah 18,6%, diperkirakan jumlah dislipidemia nasional saat ini mencapai 160 juta. Dari jumlah tersebut, 2,9% mengalami hiperkolesterolemia, 11,9% hipertrigliseridemia, 7,4% HDL rendah, dan 3,9% mengalami peningkatan kolesterol darah di ambang batas. Tingkat kelebihan berat badan orang dewasa di Cina adalah 22,8% dan tingkat obesitas adalah 7,1%. Hiperlipidemia tidak hanya merupakan bahaya kesehatan yang serius, tetapi juga merupakan faktor risiko utama untuk penyakit kardiovaskular seperti penyakit jantung koroner dan aterosklerosis. Berbagai survei epidemiologi telah menunjukkan bahwa kadar lipid dan apolipoprotein meningkat seiring bertambahnya usia dan dipengaruhi oleh berbagai gen dan faktor. Lipoprotein lipase (LPL) adalah enzim kunci dalam metabolisme lipid manusia dan diekspresikan di sebagian besar jaringan dalam tubuh, terutama otot rangka, otot jantung dan jaringan arteri, dan juga disekresikan oleh makrofag. Aktivitasnya merupakan faktor penting yang memengaruhi kadar lipid darah. Penelitian di dalam dan luar negeri telah menemukan bahwa beberapa varian lokus genetik di wilayah non-kode gen LPL dapat menyebabkan penurunan aktivitas LPL dan memengaruhi kadar lipid dalam tubuh. Studi epidemiologi menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara polimorfisme gen apolipoprotein Ε (ApoΕ) manusia dan tingkat lipid, dengan efek yang signifikan pada konsentrasi lipid. Polimorfisme ApoΕ juga telah terbukti terkait dengan penyakit jantung aterosklerotik koroner (PJK) dan tingkat keparahannya. Studi genetik molekuler telah menunjukkan bahwa adenoma hipofisis non-fungsional bersifat monoklonal dan sebagian kecil tumor ini menunjukkan gejala dominan autosomal, yaitu neoplasia endokrin multipel tipe I (MEN1), yang dikaitkan dengan mutasi pada gen penekan tumor MEN1; sebagian lagi dikaitkan dengan hilangnya heterozigot pada kromosom 11q13. Mutasi ini ditemukan pada 30% adenoma hormon pertumbuhan, tetapi lebih jarang terjadi pada adenoma hipofisis lainnya. Telah ditunjukkan bahwa pada adenoma hipofisis non-fungsional, dapat terjadi penurunan reseptor retinoid X, reseptor estrogen, dan reseptor hormon tiroid, yang mungkin terkait dengan regulasi hormonal. Namun, hubungan antara faktor-faktor ini dan adenoma hipofisis masih belum jelas. Reseptor faktor pertumbuhan epidermal diekspresikan secara berlebihan pada 80% adenoma hipofisis non-fungsional tetapi tidak pada adenoma hipofisis fungsional; secara in vitro, faktor pertumbuhan epidermal mendorong pertumbuhan adenoma hipofisis non-fungsional, sedangkan adenoma hipofisis non-fungsional meregulasi faktor pertumbuhan epidermal mRN. Hiperplasia sel hipofisis familial dan tumorigenesis diawali dengan perubahan pada setidaknya tiga gen spesifik. Hormon hipotalamus, estrogen, dan faktor pertumbuhan dapat meningkatkan ketidakstabilan genetik dengan mengubah lingkungan internal hipofisis sedemikian rupa sehingga mendukung tumorigenesis, dengan mutasi pada gen dan akhirnya amplifikasi monoklonal. Namun, karena sebagian besar penyakit endokrin tidak disebabkan oleh mutasi gen tunggal dan melibatkan banyak gen, terapi gen belum dapat diterapkan secara efektif dalam praktik klinis. Masa depan penelitian tentang mekanisme genetik penyakit endokrin sangat cerah, tetapi jalan yang harus ditempuh masih panjang.