Alzheimer menggunakan ensefalopati Binswanger (BD) pada tahun 1902 untuk menggambarkan perubahan materi putih subkortikal aterosklerotik. Patologi dan manifestasi klinis demensia materi putih subkortikal sekarang dianggap memiliki banyak penyebab. Beberapa penulis [1] telah menyarankan bahwa infark lakunar subkortikal spesifik (LI) harus dibedakan dari leukoaraiosis (LA). Sabri et al [2] menyarankan bahwa LI dan LA yang terdeteksi MRI dapat menyebabkan demensia vaskular. LA mengacu pada perubahan tambal sulam atau difus pada materi putih bilateral, terutama di pusat semi-oval, dengan CT LA umumnya terlihat pada pasien dengan riwayat stroke dan demensia, tetapi juga dapat terlihat pada orang dewasa normal yang lebih tua. Faktor risiko yang umum adalah penuaan, hipertensi, diabetes mellitus dan penyakit jantung [2, 3]. Manifestasi klinis, aliran darah otak dan patogenesis ditinjau.
1. Manifestasi klinis
BD memiliki usia onset rata-rata 60 tahun dan merupakan demensia vaskular progresif kronis. Kerusakan seperti BD terlihat pada otopsi pada sekitar 4% dari populasi umum dan 35% pasien demensia. Gejala klinis termasuk disfungsi eksekutif lobus frontal, kehilangan memori ringan, kelainan mental, pemrosesan pemikiran yang lambat, gangguan afektif, apatis, inkontinensia urin, gangguan gaya berjalan seperti Parkinson, dan pseudobulbar palsy. Atrofi otak, seperti ventrikel yang membesar dan sulkus yang melebar, mungkin ada. Namun, sebagian besar pasien dengan LA sebagian besar tidak menunjukkan gejala [1]. de Leeuw et al [4] menemukan bahwa sklerosis aorta paruh baya secara signifikan terkait dengan LA periventrikular 20 tahun kemudian. Miyazawa et al [5] mempelajari 135 individu yang normal secara neurologis dan menemukan bahwa LA hemiventrikular dikaitkan dengan usia lanjut, hipertensi, dan berkurangnya aliran darah serebral lokal (rCBF).
2. Neuropatologi
Perubahan BD yang khas terletak di materi putih otak periventrikular dan dalam. Lesi ini tampak sebagai lesi besar yang menyatu dengan margin halus yang mungkin berkesinambungan dengan ventrikel lateral; atau sebagai kerusakan tambal sulam dan belang-belang. Serabut arkuata subkortikal (serabut U) sering kali tidak rusak. Perubahan vaskulitik meliputi penebalan dan nekrosis fibrinoid pada dinding arteri kecil, kerusakan segmental arteri besar dan aterosklerosis. Derajat penebalan dinding berkorelasi dengan derajat LA. Perubahan patologis lainnya termasuk penurunan kepadatan serabut saraf di area materi putih dalam dan perubahan astrositik. Kerusakan aksonal dan berkurangnya selubung mielin. Aktivasi mikroglia dapat dikaitkan dengan iskemia kronis atau cedera aksonal. Pembengkakan dan disintegrasi beberapa astrosit dan tonjolan dapat dikaitkan dengan oedema. Hal ini dapat dikaitkan dengan berbagai kondisi patologis, seperti perluasan celah perivaskular, infark subkortikal kecil, demielinasi, dan gliosis [1]. Vaskulopati subkortikal dapat mengakibatkan LI fokal, dengan perubahan materi putih yang menyebar seperti kehilangan neuron, demielinasi, dan gliosis. Otopsi mengungkapkan bahwa LA yang parah sebagian besar terkait dengan beberapa LI, dengan arteri penetrasi kecil menunjukkan degenerasi hialin abnormal dan penyempitan luminal [6].
3. Perubahan aliran darah otak (CBF)
3. 1 Distribusi CBF normal
Catafau et al [7] menggunakan radionuklida technetium 99 untuk mempelajari jenis distribusi rCBF pada orang muda dan tua yang normal dan membandingkan perbedaan usia, jenis kelamin, dan asimetri rCBF antara hemisfer. rCBF ditemukan paling tinggi di otak kecil, diikuti oleh ganglia oksipital, temporal, parietal, frontal, dan basal. RCBF materi putih secara signifikan lebih rendah daripada materi abu-abu. Dibandingkan dengan orang dewasa muda, rCBF secara signifikan lebih rendah di daerah temporal frontal kiri dan temporal posterior kiri pada orang dewasa yang lebih tua. rCBF terdistribusi secara simetris, tidak tergantung pada usia.
3,2 CBF pada pasien LA
Studi PET menemukan bahwa rCBF dan tingkat metabolisme otak berkurang pada materi kortikal dan putih pada pasien dengan BD dibandingkan dengan kontrol normal dan pasien LA tanpa demensia. rCBF tidak meningkat dalam fraksi ekstraksi oksigen materi abu-abu dan putih pada pasien dengan BD, menunjukkan bahwa risiko iskemia di daerah ini tidak meningkat. Pada pasien LA tanpa demensia, berkurangnya rCBF dan peningkatan fraksi ekstraksi oksigen terlihat pada materi putih dalam, menunjukkan bahwa area ini dapat mempertahankan tingkat metabolisme normal ketika aliran darah berkurang, tetapi berisiko mengalami cedera iskemik. Diperkirakan bahwa pasien tanpa gejala berada pada tahap awal penyakit dan mengembangkan BD segera setelah fungsi kortikal terlibat, dan studi SPECT telah menemukan penurunan perfusi di lobus frontal dan ganglia basal pada tahap awal BD. Markus dkk. menggunakan teknik MRI perfusi kuantitatif untuk menemukan bahwa pasien dengan LA telah mengurangi rCBF materi putih tetapi rCBF materi abu-abu normal. Peran hipoperfusi dalam patogenesis LA diusulkan, dan metode pemeriksaan lebih unggul dari PET dan non-radioaktif [6]. Sabri dkk. menemukan bahwa rCBF dan metabolisme glukosa (rMRGlu) tidak diubah pada pasien dengan LA parah dan beberapa LI. Gangguan neuropsikologis pada pasien di atas dikaitkan dengan berkurangnya rCBF dan rMRGlu, dan LI dan LA yang terlihat pada MRI tidak terkait dengan rCBF dan rMRGlu [2]. Hatazawa et al [8] menggunakan PET untuk menemukan bahwa rCBF secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan LA tanpa gejala dibandingkan dengan kontrol, dan bahwa tingkat keparahan LA tidak berkorelasi dengan tingkat hipoperfusi.
Mochizuki et al[9] menemukan waktu konduksi motorik sentral (CMCT) dan rCBF pada pasien dengan LA. CMCT secara signifikan berkepanjangan dan rCBF secara signifikan lebih rendah di korteks parietal, materi putih frontal dan thalamus pada pasien dengan demensia dibandingkan dengan pasien tanpa demensia. Ada korelasi negatif yang signifikan antara CMCT dan CBF di korteks frontal, korteks temporal, materi putih frontal, dan thalamus. CMCT yang berkepanjangan pada pasien LA dikaitkan dengan berkurangnya rCBF. kobari et al [10] menggunakan xenon CT untuk mempelajari 17 pasien dengan AD dan menemukan berkurangnya rCBF dalam struktur kortikal, subkortikal seperti thalamus, ganglia basal, dan materi putih hemisfer bilateral pada pasien AD dibandingkan dengan kontrol. Siennicki Lantz et al [11] memeriksa rCBF dan polisomnografi pada 24 pasien AD dan menemukan bahwa rCBF materi putih secara signifikan lebih rendah pada pasien AD dibandingkan dengan kontrol, secara signifikan di daerah posterior (temporoparietal-oksipital). EEG kuantitatif berkorelasi dengan rCBF materi putih di wilayah posterior. Perubahan LA umum terjadi pada pasien dengan hidrosefalus tekanan kranial normal (AHS). Kristensen et al[12] menggunakan SPECT untuk menemukan penurunan rCBF pada pasien AHS, terlihat jelas pada nukleus kaudat, materi abu-abu lobus temporal, dan materi putih subkortikal.
4. Patogenesis
4.1 Fisiologi Anatomi
Pasokan darah ke materi putih hemisfer serebral sebagian besar berasal dari arteri perforasi arteri membran lunak di permukaan otak, yang berasal dari pembuluh arachnoid pada sudut kanan dan memasuki materi putih di sepanjang serat mielinisasi. Pembuluh darah ini bervariasi panjangnya dari 20 hingga 50 mm dan memiliki diameter rata-rata 100-200 um. Diameter pembuluh darah tetap konstan saat mereka bermigrasi. Pembuluh darah ini tidak bercabang dua, tetapi mengirimkan cabang vertikal pendek untuk memasok materi putih, dengan setiap cabang pendek arteri perforasi membentuk unit metabolik silinder. DeReuck dkk. menyarankan bahwa jenis pembentukan vaskular ini menghasilkan area materi putih yang mengelilingi pembuluh darah menjadi area perbatasan arteri (atau daerah aliran sungai). (atau daerah aliran sungai), yang sangat rentan terhadap pengurangan sistemik atau fokal dalam CBF. Aterosklerosis mendasari berkurangnya CBF materi putih pada pasien lansia dan hipertensi, dan faktor lain termasuk tortuositas dan pemanjangan pembuluh darah terkait penuaan. Namun, van de Bergh, de Reuck dkk. menyarankan bahwa pembuluh darah yang berasal dari ventrikel yang dijelaskan di atas adalah vena daripada arteri, menunjukkan bahwa area materi putih periventrikular adalah ‘zona suplai distal’, suatu kondisi yang lebih rentan terhadap aliran darah yang cukup berkurang karena kurangnya anastomosis. Bahkan jika anastomosis terdapat pada prekapiler, hanya satu unit metabolik yang disuplai oleh arteri penetrasi tunggal. Materi putih yang berbatasan langsung dengan korteks serebral (lebar 3-4 mm), yang dikenal sebagai serat U, dipasok oleh arteri periventrikular panjang dan arteri periventrikular pendek yang mencakup materi putih dan korteks yang berdekatan dengan cara yang membuat serat U tidak terganggu [3].
Materi putih periventrikular adalah zona arteri marjinal, yang sudah berada di tepi perfusi dalam kondisi fisiologis, dan sangat rentan terhadap kerusakan akibat berkurangnya aliran darah otak. Sebaliknya, materi putih subkortikal bukanlah daerah aliran sungai arteri. Arteriosklerosis dapat menginduksi degenerasi hialin, tortuositas dan perluasan pembuluh darah putih subkortikal, yang dapat menyebabkan berkurangnya aliran darah otak dan akhirnya iskemia [4]. Hatazawa et al [8] menemukan bahwa hipoperfusi pada materi putih dan ganglia basal otak pada pasien dengan LA tanpa gejala dapat disebabkan oleh arteriosklerosis arteri meduler yang panjang dan duktus arteriosus, terlepas dari LA. Dihipotesiskan bahwa hipoperfusi yang terkait dengan LA mungkin terkait dengan sklerosis subklinis arteri meduler dan arteri kecil.
4, 2 Hidrosefalus tekanan kranial normal (AHS) dan LA
4,2,1 Akumulasi cairan serebrospinal dalam ventrikel dapat menyebabkan difusi cairan serebrospinal periventrikular dan peningkatan tekanan interstisial dalam parenkim otak, yang mengakibatkan iskemia materi putih. Setelah operasi shunt pada pasien dengan hidrosefalus tekanan kranial normal, kembali ke aliran darah materi putih normal terlihat, dengan peningkatan gejala yang signifikan dan peningkatan yang sesuai dalam tingkat keparahan LA [3, 12].
4, 2, 2 Perubahan batas kanal ventrikel
Kebocoran cairan serebrospinal ke dalam parenkim otak yang berdekatan mungkin merupakan akibat dari perubahan struktur sel membran kanalikular ventrikel. Penuaan arteri perforasi dan perubahan pada sawar darah-otak (BBB) dapat mencegah reabsorpsi cairan interstisial. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa oedema serebral dapat mendahului LA, sehingga oedema serebral sementara dapat memperburuk LA. kepadatan rendah pada CT kepala mungkin disebabkan oleh hipertensi atau perubahan pada BBB, yang dapat bocor, dan permeabilitas kapiler terhadap protein dapat meningkat pada pasien dengan hipertensi sistemik. Hipertensi sementara dapat menyebabkan infiltrasi cairan dan kebocoran protein. Oedema materi putih interstitial juga dapat terjadi akibat gangguan aliran balik vena [3].
4,3 Kapasitas cadangan serebrovaskular
Cupini et al [13] menyarankan bahwa pasien dengan infark subkortikal multipel memiliki kapasitas cadangan serebrovaskular yang buruk dan bahwa infark istirahat subkortikal multipel dikaitkan dengan reaktivitas serebrovaskular (CR) yang lebih rendah, menunjukkan bahwa penyakit pembuluh darah kecil dan hipoperfusi mungkin merupakan patogenesis dari infark istirahat subkortikal multipel. Secara umum diterima bahwa faktor penyebab infark subkortikal adalah penyakit pembuluh darah kecil, oklusi tromboemboli arteri kecil, dan gangguan hemodinamik dengan adanya hipoperfusi. cupini et al. menemukan bahwa kapasitas cadangan hemodinamik yang buruk dikaitkan dengan beberapa kerusakan iskemik subkortikal, mendukung gagasan bahwa beberapa kerusakan subkortikal iskemik dapat dikaitkan dengan gangguan iskemik hemodinamik jaringan otak.
4,4 Faktor risiko vaskular
Perubahan viskositas darah dan status koagulasi dapat berkontribusi pada perkembangan BD. Peningkatan mediator dari beberapa jalur koagulasi dan fibrinolisis, termasuk fibrinogen (yang meningkatkan viskositas plasma), kompleks trombin-antitrombin, fragmen protrombin F1 + 2, dan tingkat D-dimer telah terbukti terjadi 3 bulan sebelum timbulnya demensia pada pasien dengan BD, tetapi tidak pada pasien dengan BD tanpa demensia. Aktivasi jalur ini dapat menyebabkan mikroemboli dan gangguan mikrosirkulasi, yang dapat memperburuk gangguan ini [1].
4,5 Penelitian pada hewan
Ouchi et al [14] menggunakan PET untuk mempelajari aktivitas rCBF dan reseptor kolinergik postsinaptik pada tikus Wistar dengan arteri karotis umum bilateral (CCA) yang diikat selama 7 hari dan 1 bulan, dan menemukan bahwa rCBF kortikal frontal secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang diligasi daripada pada kelompok serebelar dan kontrol. Ligasi arteri karotis umum mengakibatkan hipoperfusi serebral yang berkepanjangan dan penurunan tertunda dalam aktivitas reseptor kolinergik postsinaptik, tetapi tidak ada degenerasi neuron kortikal. Uehara et al [15] meligasi arteri karotis umum secara bilateral pada tikus 5 hari pascakelahiran dan mengangkat otak dengan eksekusi 7 hari kemudian. Perubahan materi putih seperti nekrosis kistik dan koagulatif terlihat. CBF materi putih subkortikal menurun hingga 25% dari kelompok kontrol. Imunohistokimia mengkonfirmasi bahwa struktur aksonal imunoreaktif protein prekursor amiloid (APP) terlihat pada kapsul internal dan materi putih subkortikal, menunjukkan bahwa materi putih lebih rentan terhadap kerusakan akibat berkurangnya CBF. shi dkk [16] menggunakan MRI untuk menilai efek 17p-estradiol (E2) pada iskemia serebral fokal pada tikus dan tidak menemukan perubahan sinyal MRI pada tikus yang diovariektomi, sedangkan tikus yang diovariektomi tidak menemukan perubahan sinyal MRI pada tikus yang diovariektomi. Sinyal MRI berkurang secara signifikan pada tikus yang diovariektomi dan diobati dengan estradiol, menunjukkan bahwa estrogen dapat memberikan perlindungan selektif terhadap cedera otak iskemik, tetapi tidak melibatkan perubahan CBF.
5. Perawatan dan prospek
Signifikansi klinis LA masih diperdebatkan, dengan sebagian besar sarjana menyarankan bahwa LA secara bertahap dapat menyebabkan perkembangan gangguan kognitif dan akhirnya demensia vaskular. de Leeuw et al[4] menyarankan bahwa perjalanan patologis LA periventrikular dimulai pada atau sebelum usia paruh baya dan bahwa intervensi harus diberikan sebelum LA dan gangguan kognitif terdeteksi secara klinis. Diperlukan studi mendalam lebih lanjut.