Pada tahun 1987, Slamon dkk. melaporkan peran reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2) dalam patogenesis kanker payudara manusia. Sekitar 20% pasien kanker payudara positif untuk ekspresi HER2. Reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2) adalah anggota keluarga reseptor tirosin kinase faktor pertumbuhan epidermal dan terletak pada kromosom manusia 17p21. 2 juta, 10-100 kali lipat dari sel normal. Sebelum terapi bertarget HER2, kanker payudara HER2 + menandai kelompok prognosis yang buruk. 1997 melihat persetujuan FDA untuk terapi trastuzumab, obat anti-HER? 2 yang ditargetkan secara molekuler, mengantarkan era terapi yang ditargetkan secara molekuler untuk kanker payudara stadium lanjut. Dalam beberapa tahun terakhir, prognosis pasien dengan kanker payudara HER2-positif progresif telah meningkat secara signifikan dengan disetujuinya tiga terapi bertarget HER2 lainnya – lapatinib (Tykerb), pertuzumab (Perjeta) dan obat yang digabungkan dengan antibodi T-DM1 (Kadcyla). Kanker payudara HER2+ metastatik tidak lagi menunjukkan perjalanan penyakit yang progresif dengan cepat, dengan waktu kelangsungan hidup rata-rata lebih dari 3 tahun. Persetujuan terapi baru bertarget HER-2 ini menyebabkan publikasi pedoman klinis pertama ASCO yang secara khusus menargetkan pengobatan sistemik kanker payudara positif HER2 stadium lanjut pada bulan Mei 2014. Karena otak adalah tempat perlindungan pasien kanker payudara HER2-positif dan metastasis otak terjadi pada hingga 50% pasien HER2-positif, ASCO juga menerbitkan pedoman tentang pengelolaan metastasis otak pada subset pasien spesifik ini pada saat yang sama.
Terapi anti-HER2 sekarang banyak digunakan dalam terapi neoadjuvan praoperasi, terapi adjuvan pascaoperasi dan perawatan paliatif untuk pasien kanker payudara positif HER2 dengan metastasis. Dengan sejumlah besar studi klinis terkontrol secara acak, komunitas onkologi telah mencapai konsensus tentang mekanisme kerja dan kemanjuran klinis terapi anti-HER2, tetapi beberapa kontroversi juga ada. Misalnya, ada kekurangan penanda biologis yang efektif untuk memprediksi kemanjuran terapi anti-HER2, dan masalah resistensi obat terhadap terapi anti-HER2 sangat signifikan; efektivitas terapi anti-HER2 dalam kombinasi dengan kemoterapi dan terapi endokrin, serta rejimen optimal, waktu, urutan dosis dan durasi terapi sedang diselidiki. Dalam makalah ini, penulis telah meninjau dan membahas secara sistematis konsensus dan kemajuan terapi anti-HER2 untuk kanker payudara.
1. Penerapan terapi anti-HER2 dalam pengobatan neoadjuvan kanker payudara positif HER2
Pasien yang mencapai remisi lengkap patologis (pathological complete remission, PCR) dengan terapi neoadjuvant memiliki tingkat kekambuhan tumor yang jauh lebih rendah dan kelangsungan hidup yang jauh lebih lama. Buzdar [3] dkk. melaporkan 42 pasien dengan kanker payudara HER2+ yang diacak untuk menerima (i) kemoterapi FEC sekuensial paclitaxel atau (ii) kemoterapi + trastuzumab, dan menunjukkan bahwa kelompok trastuzumab memiliki pCR (65% vs 26%) dan tingkat DFS 3 tahun (100 Studi fase III NOAH [4] terhadap 235 pasien dengan kanker payudara stadium lanjut lokal dan kanker payudara inflamasi yang diobati dengan trastuzumab dalam kombinasi dengan atau tanpa kemoterapi dalam terapi neoadjuvant memiliki kelangsungan hidup bebas kejadian (EFS) sebagai titik akhir utamanya). Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan trastuzumab ke kemoterapi secara signifikan meningkatkan pCR (43% vs 22%; p = 0,0007) dan tingkat EFS 3 tahun (71% vs 56%, HR 0,59; p = 0,013). ACOSOG Z1041[5] menunjukkan bahwa trastuzumab dalam kombinasi dengan antrasiklin dan rejimen kemoterapi berbasis paclitaxel, baik peri-PEC-FEC + trastuzumab atau FEC-PEC + trastuzumab, memiliki pCR yang sama pada kedua kelompok. (54,2% vs 56,5%).
Regimen generasi kedua dari anti-HER2 ganda yang dikombinasikan dengan kemoterapi, studi NeoSphere fase II terbuka multisenter internasional menyelidiki kemanjuran neoadjuvant dari rejimen TH (docetaxel + trastuzumab), THP atau HP. 417 pasien dengan kanker payudara HER2-positif (IHC3 + atau FISH +) (stadium II atau III, termasuk perkembangan lokal) secara acak untuk menerima TH pra-operasi, THP, HP atau TP selama 4 siklus terapi neoadjuvan, menunjukkan bahwa kelompok pengobatan THP mencapai PCR yang secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok TH (p=0,0141) dan TP (p=0,003), dan pasien dalam kelompok docetaxel + trastuzumab dikombinasikan dengan patuximab mencapai tingkat PCR yang jauh lebih tinggi (45,8%).
Beberapa penelitian juga telah dipublikasikan tentang kombinasi neoadjuvant trastuzumab + lapatinib, tetapi belum ada hasil konklusif yang dilaporkan. Studi NeoALTTO[6] dibagi menjadi tiga kelompok: (i) lapatinib dalam kombinasi dengan paclitaxel; (ii) trastuzumab dalam kombinasi dengan paclitaxel; dan (iii) lapatinib dalam kombinasi dengan trastuzumab dan paclitaxel. PCR untuk ketiga kelompok adalah 24,7% vs 29,5 vs 51,3%, p = 0,0001. Hasil analisis EFS dan OS yang diperbarui yang disajikan pada pertemuan 2013 di San Antonio tidak menunjukkan perbedaan statistik dalam nilai-p. studi NSABP B-41 juga menghasilkan kesimpulan negatif. Tiga studi lainnya CALGB 40601, CHER-LOB & TRIO B07 semuanya adalah studi sampel kecil, dengan TRIO B07 menunjukkan tingkat pCR yang serupa untuk rejimen TCH dibandingkan dengan H + L yang dikombinasikan dengan penargetan ganda.
2. Terapi anti-HER2 dalam pengobatan adjuvan kanker payudara positif HER2
Empat studi klinis besar klasik, NCCTG N9831, NSABP-B31, HERA dan BCIRG-006, menyelidiki penggunaan terapi anti-HER2 dalam pengobatan ajuvan dan semuanya menunjukkan bahwa trastuzumab mengurangi risiko kekambuhan dan kematian pada pasien kanker payudara[7]. Dalam studi HERA [8], pasien diacak ke kelompok pengobatan trastuzumab 1 tahun, kelompok pengobatan 2 tahun dan kelompok observasi. Tindak lanjut median 2 tahun menunjukkan penurunan 36% risiko kekambuhan penyakit dan penurunan 34% risiko kematian pada kelompok pengobatan 1 tahun; pasien dengan dosis tertunda juga menunjukkan manfaat kelangsungan hidup; tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup bebas penyakit pada dosis yang diperpanjang pada 2 tahun. Tindak lanjut rata-rata 65 bulan dilaporkan pada tahun 2009: tingkat DFS 5 tahun adalah 84% dan 81% pada dua kelompok uji coba, keduanya secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok kontrol (75%); tingkat OS 5 tahun adalah 92% dan 91%, keduanya secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok kontrol (87%). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam DFS dan OS di antara kedua kelompok uji coba. Keamanan jantung dari rejimen TCH bebas antrasiklin lebih unggul daripada rejimen AC-TH.
Studi AFFINITY (NCT01358877) mengevaluasi penggunaannya dalam terapi ajuvan. studi Katherine (N=1448) mengevaluasi penggunaannya pada pasien yang tidak mencapai remisi patologis setelah neoadjuvan anti-her2 dan kemoterapi. pasien dalam remisi lengkap yang membandingkan kemanjuran Herceptin dengan pengobatan T-DM1. Uji coba ini sedang berlangsung dan diharapkan akan selesai pada akhir tahun depan. desain studi KAITLIN mengeksplorasi penggunaan T-DM1 + pattuzumab sebagai pengganti paclitaxel + trastuzumab + pattuzumab dalam terapi ajuvan. Publikasi hasil studi klinis ini akan memberikan opsi dan alasan klinis tambahan.
Studi ALTTO adalah studi terapi ajuvan fase III trastuzumab dan lapatinib yang diberikan secara berurutan dan dalam kombinasi, membandingkan kemanjuran lapatinib saja, trastuzumab saja, trastuzumab secara berurutan atau dalam kombinasi dengan lapatinib, yang mendaftarkan 7.165 pasien pada bulan Januari 2010. Beberapa rumah sakit di Tiongkok juga berpartisipasi dalam uji klinis ini. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada peningkatan manfaat DFS/OS dengan lapatinib dalam kombinasi/urutan trastuzumab (T+L atau T→L) dibandingkan dengan kelompok trastuzumab saja (T).
Neratinib adalah penghambat tirosin kinase reseptor pan-ErbB pan-ErbB oral yang tidak dapat dipulihkan yang secara efektif menghambat ErbBB1 dan ErbBB2. data dari studi klinis fase III (ExteNET) diterbitkan pada bulan Juli 2014. 2812 pasien dengan kanker payudara HER2-positif stadium awal secara acak ditugaskan untuk menerima 1 tahun neratinib ajuvan atau plasebo setelah menyelesaikan terapi Herceptin ajuvan. Data menunjukkan bahwa neratinib meningkatkan DFS sebesar 33% dibandingkan dengan plasebo, p = 0,0046. Selain itu, neratinib meningkatkan titik akhir sekunder dari kelangsungan hidup bebas penyakit pada karsinoma duktal in situ (DFS-DCIS) sebesar 37%, sekali lagi perbedaan yang signifikan secara statistik (p = 0,0009). Pada bulan April di tahun yang sama, data positif dari studi Fase II neratinib (I-SPY2) juga menunjukkan kemanjuran neratinib pada kanker payudara HER2-positif dengan Roche Herceptin, yang bisa menjadi agen penting untuk terapi anti-HER2 di masa mendatang.
3. Terapi anti-HER2 dalam pengobatan kanker payudara metastatik positif HER2
Pada tanggal 6 Mei 2014, ASCO menerbitkan dua pedoman klinis tentang pengobatan kanker payudara stadium lanjut HER2-positif secara online dalam Journal of Clinical Oncology. Para ahli merekomendasikan bahwa terapi yang ditargetkan anti-HER2 harus digunakan di seluruh lini pertama, lini kedua dan beberapa lini terapi setelah perkembangan pada terapi anti-HER2.
Beberapa penelitian telah menunjukkan efek aditif atau sinergis trastuzumab dengan beberapa agen kemoterapi, dengan trastuzumab dalam kombinasi dengan paclitaxel menjadi pilihan lini pertama. Kombinasi trastuzumab dengan vincristine, gemcitabine, capecitabine, dan liposomal adriamycin masing-masing efektif dari 30% hingga 86%. Sebuah studi terkontrol acak yang membandingkan kemanjuran paclitaxel dan vincristine dalam kombinasi dengan trastuzumab dalam pengobatan lini pertama kanker payudara stadium lanjut HER2-positif, masing-masing, tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kemanjuran (40% vs 51%) dan waktu untuk perkembangan penyakit (8,5 juta vs 6 juta).
Dua studi terkontrol acak fase III membandingkan apakah kombinasi tiga obat paclitaxel yang dikombinasikan dengan trastuzumab plus karboplatin lebih unggul daripada kombinasi dua obat. Studi BCIRG007, bagaimanapun, menunjukkan bahwa menambahkan karboplatin ke doksorubisin dalam kombinasi dengan trastuzumab tidak lebih meningkatkan kemanjuran, tetapi lebih dapat ditoleransi oleh pasien karena dosis doksorubisin yang lebih rendah dalam kombinasi tiga obat. Kesimpulannya, penelitian saat ini menunjukkan bahwa kombinasi tiga obat yang mengandung trastuzumab memiliki sedikit keunggulan dibandingkan rejimen kombinasi dua obat.
Untuk pengobatan lini pertama kanker payudara HER2-positif stadium lanjut, kombinasi pertuzumab + trastuzumab + paclitaxel direkomendasikan berdasarkan hasil studi terkontrol acak CLEOPATRA fase III. Patuximab adalah antibodi monoklonal HER2 yang dimanusiakan yang, tidak seperti trastuzumab, memiliki tempat kerja yang berbeda dan menghambat pembentukan homo dan heterodimer HER2. studi CLEOPATRA [10] menunjukkan bahwa kombinasi patuximab secara signifikan meningkatkan PFS (18,5 juta vs 12,4 juta, p <0,001) dan OS (37,6 juta vs tidak tercapai, p= 0,0008) dan bahwa pasien di kedua kelompok Kualitas hidup pada dasarnya sama pada kedua kelompok. Untuk kombinasi paclitaxel-target saat ini tidak ditentukan, rejimen 3 minggu docetaxel digunakan dalam studi CLEOPATRA, dan meskipun tidak ada data yang tersedia untuk paclitaxel dengan dual anti-HER2, hal ini dianggap sebagai alternatif klinis, dengan dosis mingguan kombinasi menjadi pilihan optimal (paclitaxel mingguan > dosis 3 minggu). Selain itu, kami mengandalkan hasil studi PERUSE (NCT01572038), yang mengevaluasi kombinasi pertuzumab dan trastuzumab dengan kelas paclitaxel yang berbeda (paclitaxel, docetaxel, atau albumin-bound paclitaxel [Abraxane]) dan akan membantu mengklarifikasi paclitaxel mana yang merupakan pilihan pengobatan kombinasi terbaik. Mempertimbangkan toksisitas kumulatif, dianjurkan untuk menghentikan obat paclitaxel dan mempertahankan terapi dual HER2-targeted setelah 4?6 bulan atau ketika respons klinis maksimum tercapai. Terapi endokrin dapat ditambahkan kemudian pada pasien reseptor hormon-positif. Pengaktifan kembali paclitaxel atau beralih ke rejimen lini kedua dapat dipertimbangkan setelah penyakit mengalami kemajuan lagi selama fase pemeliharaan.
Status penggabungan obat-antibodi T-DM1 (ado-trastuzumabemtansine, Kadcyla) dalam terapi lini pertama belum ditentukan dan buktinya masih belum mencukupi karena hanya subkelompok kecil dari uji coba EMILIA yang membandingkan capecitabine dan lapatinib dalam terapi lini pertama dibandingkan dengan T-DM1. Hasil studi MARIANNE yang sedang berlangsung (NCT01120184), yang membandingkan kemanjuran tiga lengan lini pertama: (i) T-DM1 + patuximab; (ii) paclitaxel + trastuzumab; dan (iii) T-DM1 + plasebo, dapat mengubah pilihan pengobatan lini pertama untuk pasien HER2-positif. Jika sama efektifnya, T-DM1 lini pertama dapat memberikan pilihan yang lebih optimal karena efek samping yang lebih sedikit.
Protein target mamalia dari rapamycin, mTOR, adalah target hilir dari jalur pensinyalan PI3k-AKT dan everolimus (RAD001) menghambat aktivitas mTOR. Resistensi Trastuzumab dikaitkan dengan aktivasi jalur pensinyalan PI3k-AKT. Uji praklinis telah menunjukkan bahwa RAD001 meningkatkan aktivitas antitumor trastuzumab dan membalikkan resistensi trastuzumab. 2009 San Antonio Breast Cancer Conference melaporkan hasil analisis kombinasi dua uji klinis fase I RAD001 dalam kombinasi dengan trastuzumab dan agen kemoterapi (vincristine atau paclitaxel) pada 74 pasien dengan kanker payudara metastasis positif HER2 yang telah diobati dengan beberapa rejimen. dan resisten terhadap trastuzumab, 25 di antaranya juga telah diobati sebelumnya dengan lapatinib. Hasilnya menunjukkan tingkat efikasi keseluruhan sebesar 27% dan tingkat manfaat klinis sebesar 82,4%.
4. Kanker payudara HR+/HER2+
Masih terdapat ketidakpastian mengenai penanganan optimal kelompok pasien ini. Sekarang direkomendasikan bahwa kemoterapi ditambah terapi bertarget HER2 dipertimbangkan untuk sebagian besar pasien, terlepas dari status reseptor hormon. Desain studi untuk rejimen endokrin terpisah yang membebaskan pasien dari kemoterapi dapat dipertimbangkan untuk pasien yang dikontraindikasikan dengan terapi yang ditargetkan HER2 atau yang memiliki komorbiditas, beban tumor yang rendah, dan perkembangan penyakit yang lambat/kekambuhan. Namun, hal ini perlu dilakukan dengan hati-hati sampai obat berbasis bukti skala besar tersedia, karena hasil beberapa penelitian sebelumnya telah menunjukkan periode singkat perkembangan penyakit setelah terapi endokrin saja [11-12].
Kombinasi terapi endokrin dengan target biasanya direkomendasikan untuk digunakan setelah paclitaxel lini pertama dengan terapi target. Perlu dicatat bahwa bukti berbasis bukti sebelumnya menunjukkan bahwa terapi endokrin yang dikombinasikan dengan penargetan anti-HER2 hanya menunjukkan perpanjangan PFS tanpa manfaat yang signifikan dalam OS dibandingkan dengan terapi endokrin saja, meskipun kita juga dapat mengasumsikan bahwa ini sebagian merupakan hasil dari persilangan ke kelompok kombinasi penargetan pada beberapa pasien yang dirawat endokrin. Haruskah populasi ini diobati dengan target lini pertama + endokrin (kemoterapi tertunda) atau kemoterapi lini pertama + target? Pasien HER2-positif secara luas dapat dibagi menjadi dua subkelompok – kelompok HR-positif dan kelompok HR-negatif – yang merupakan dua subkelompok dengan perilaku biologis molekuler yang berbeda dan oleh karena itu harus diperlakukan secara terpisah dalam konsultasi klinis. Masih banyak ruang untuk desain penelitian di bidang ini.
5. Kurangnya penanda biologis yang efektif untuk memprediksi kemanjuran terapi anti-HER2
Hingga saat ini, tidak ada penanda biologis yang lebih baik untuk memprediksi kemanjuran terapi anti-HER2 daripada HER2. Terlepas dari kenyataan bahwa dua terapi anti-HER2 kadang-kadang digunakan, sebagian besar pasien masih memiliki tingkat respons yang buruk terhadap pengobatan. Dalam sebuah artikel di J ClinOncol, 5 Januari 2015, Ian J. Majewski dkk. mengeksplorasi hubungan mutasi pada gen yang mengkode subunit katalitik fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K) (PIK3CA) dengan terapi yang ditargetkan neoadjuvant anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) pada kanker payudara. (HER2) – kemanjuran terapi yang ditargetkan pada kanker payudara. Mutasi PIK3CA diidentifikasi pada pasien kanker payudara stadium awal HER2-positif dalam studi NeoALTTO. Studi ini menunjukkan bahwa mutasi PIK3CA ditemukan pada 23% tumor positif HER2 dan bahwa mutasi ini dikaitkan dengan hasil yang buruk pada semua kelompok pengobatan. Tingkat remisi lengkap patologis keseluruhan (pCR) pada pasien PIK3CA tipe liar yang diobati dengan trastuzumab yang dikombinasikan dengan lapatinib mencapai 53,1%, turun menjadi 28,6% pada pasien dengan tumor bermutasi yang mengaktifkan PIK3CA. Studi ini menunjukkan bahwa pada pasien kanker payudara HER2-positif, mutasi PIK3CA memprediksi tingkat PCR yang lebih rendah setelah terapi neoadjuvan anti-HER2-targeted. Oleh karena itu, anti-HER2 dikombinasikan dengan terapi inhibitor PI3K sedang diselidiki.
6. Resistensi terhadap terapi anti-HER2 adalah masalah yang signifikan
Terlepas dari kemanjuran terapi anti-HER2 pada pasien kanker payudara, resistensinya menjadi semakin nyata. Beberapa pasien memiliki resistensi primer, sementara yang lain telah mengembangkan resistensi sekunder setelah menerima terapi anti-HER2 dan mencapai kemanjuran. Mekanisme resistensi bersifat kompleks dan melibatkan HER2 dan jalur transmisi hilirnya, HSP90, telomerase, penghambat VEGF, dll., dan perlu diselidiki lebih lanjut.
Hasil penelitian terbaru dari Cold Spring Harbor (CSHL) di Amerika Serikat diharapkan dapat mengarah pada pendekatan baru yang kuat untuk pengobatan kanker payudara positif HER2. PTP1B adalah anggota superfamili protein tirosin fosfatase (PTPs). Studi ini menemukan bahwa ketika model tikus kanker payudara HER2-positif diobati dengan inhibitor PTP1B (MSI-1436 atau trodusquemine), pensinyalan protein HER2 dihambat dan pertumbuhan tumor dan metastasis paru-paru ditekan secara ekstensif. trodusquemine dan analog terkait saat ini sedang dalam pengembangan [13].
7. Lainnya
Bagaimana antibodi monoklonal anti-HER2 dapat dikombinasikan dengan kemoterapi untuk memaksimalkan manfaat bagi pasien, apakah secara klinis relevan untuk digabungkan dengan terapi endokrin, dan bagaimana hal itu dapat dikombinasikan dengan terapi bertarget lainnya untuk mencapai hasil yang lebih baik. Lebih banyak uji klinis sangat dibutuhkan untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini untuk memaksimalkan dampak terapi anti-HER2. Selain itu, durasi dan manajemen seumur hidup dari terapi jangka panjang yang ditargetkan anti-HER2 adalah pertanyaan terbuka untuk sebagian kecil pasien yang mencapai remisi klinis setelah terapi sistemik sistemik. Kemanjuran klinis yang dicapai dengan terapi anti-HER2 membawa serta biaya ekonomi yang mahal, dan oleh karena itu perlu untuk memasukkan analisis manfaat ekonomi untuk kelompok pasien ini.
Regimen optimal dan urutan pengobatan selanjutnya untuk kanker payudara metastatik positif HER2 masih belum didefinisikan dengan baik. Studi observasional yang sedang berlangsung, studi kohort prospektif SystHERS (NCT01615068), akan memberikan jawaban yang baik untuk pilihan modalitas pengobatan. Studi SAFE-Cardiac Trial (NCT01904903) mengevaluasi keamanan jantung dari terapi bertarget HER2 pada pasien dengan fraksi ejeksi yang sedikit berkurang untuk menentukan parameter keamanan yang dapat diandalkan untuk pemantauan fungsi pusat selama penggunaan agen ini.