Faktor pertumbuhan yang paling penting untuk angiogenesis, faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), ditemukan oleh Dvorak[1] pada tahun 1983 dan reseptornya (reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR) kemudian ditemukan oleh Ferrara[2]. Avastin, nama dagang Tiongkok: 安维汀). Pada tahun 2004, bevacizumab disetujui oleh FDA sebagai agen anti-angiogenik pertama untuk pengobatan kanker usus besar metastatik, dan kemudian untuk pengobatan lini pertama kanker paru-paru sel non-kecil stadium lanjut (NSCLC), karsinoma sel ginjal progresif atau metastatik, dan kanker payudara stadium lanjut Her-2 negatif. Inhibitor endotelial vaskular manusia rekombinan (Endostar, nama dagang: Endo), yang diperkenalkan di Tiongkok, juga telah berhasil dalam pengobatan NSCLC stadium lanjut. Karena itu, terapi anti-angiogenik semakin menjadi komponen penting dari terapi yang ditargetkan secara molekuler untuk tumor.
I. Bevacizumab menghadapi “hambatan”
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mengumumkan pada tanggal 16 Desember 2010 bahwa mereka mengusulkan untuk menghapus bevacizumab dari indikasi obat untuk kanker payudara karena tidak ada bukti keamanan dan kemanjurannya dalam pengobatan kanker payudara.
Studi E2100, yang diterbitkan dalam New England Journal of Medicine pada tahun 2007, meletakkan dasar penting untuk pengobatan lini pertama kanker payudara metastatik (MBC) dengan bevacizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi. Studi ini menunjukkan bahwa paclitaxel dalam kombinasi dengan bevacizumab memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) hampir 1 faktor pada pasien dengan MBC (5,8 bulan vs 11,4 bulan, P <0,0001) tanpa peningkatan efek toksik yang signifikan dan profil keamanan yang baik.3 Pada bulan Februari 2008, FDA menyetujui bevacizumab + paclitaxel untuk pasien yang naif kemoterapi dengan Bukti untuk bevacizumab dalam kombinasi dengan paclitaxel diperkuat oleh studi AVADO yang diterbitkan pada tahun 2008, yang tidak hanya melihat efikasi dan keamanan bevacizumab dalam kombinasi dengan docetaxel, tetapi juga mengeksplorasi efek dari berbagai dosis bevacizumab. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pada pasien dengan MBC negatif Her-2, PFS secara signifikan diperpanjang dengan dosis rendah dan tinggi bevacizumab dalam kombinasi dengan docetaxel dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan manfaat PFS sebagian besar konsisten di seluruh subkelompok [4]. Selanjutnya, studi RIBBON-1 melaporkan hasil terbaru dari analisis subkelompoknya. Sebanyak 1.237 pasien dengan MBC negatif Her-2 didaftarkan dan diacak ke dalam kelompok bevacizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi dan kemoterapi saja. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan bevacizumab secara signifikan meningkatkan kemanjuran kemoterapi, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam PFS (kelompok kombinasi capecitabine: 8,6 bulan vs 5,7 bulan, P = 0,0002; kelompok kombinasi paclitaxel / antrasiklin: 8,0 bulan vs 9,2 bulan, P = 0,0001) [5]. 2009 San Antonio Breast Cancer Conference (SABCS) melaporkan tentang studi RIBBON-2, juga untuk bevacizumab. Penelitian ini dilakukan pada pasien yang telah gagal dalam pengobatan lini pertama dan juga menunjukkan bahwa bevacizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi memperpanjang PFS (7,2 bulan vs 5,1 bulan, p= 0,0072)[6]. Namun, meskipun PFS secara signifikan diperpanjang dalam kelompok kemoterapi bevacizumab dibandingkan dengan kelompok kemoterapi saja dalam keempat studi, tidak ada keuntungan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) pada kelompok pertama. Dalam tiga penelitian berikutnya, bevacizumab kurang efektif dan selain itu menyebabkan peningkatan kejadian buruk kelas 3 sampai 5 yang serius. Menurut statistik FDA, tingkat kematian akibat pengobatan bevacizumab dalam penelitian ini adalah 0,8% hingga 1,2%. Oleh karena itu, setelah tinjauan terperinci terhadap data dari empat studi klinis bevacizumab untuk MBC, FDA membuat keputusan untuk merekomendasikan agar Genentech menarik bevacizumab dari indikasi untuk kanker payudara. "Pertemuan" dengan bevacizumab dalam pengobatan kanker payudara mencerminkan fakta bahwa tidak semua pasien kanker payudara mendapat manfaat dari pengobatan bevacizumab, dengan hanya beberapa yang memiliki hasil yang lebih baik dan yang lainnya hanya memiliki peningkatan risiko komplikasi. Sayangnya, masih belum ada penanda molekuler yang dapat memprediksi kemanjuran terapi bevacizumab untuk menyaring populasi yang tepat. Oleh karena itu, bevacizumab masih memiliki jalan panjang untuk meningkatkan PFS, untuk meningkatkan OS. II. Obat penargetan anti-vaskular baru terus bermunculan Penghambat tirosin kinase molekul kecil multi-target oral sunitinib bekerja pada VEGFR, reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFR), dan tirosin kinase lainnya seperti FLT3 dan CSF-1R. Sebuah studi fase II menganalisis efikasi dan keamanan sunitinib dalam kombinasi dengan Herceptin dalam pengobatan MBC positif Her-2. 54 pasien menerima terapi sunitinib 37,5 mg/d + Herceptin/3 minggu atau + Herceptin/minggu. Dosis sunitinib disesuaikan menjadi 25 mg/d pada 39% pasien karena toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. 52 pasien dengan efikasi yang dapat dievaluasi memiliki ORR 35% dan median PFS 26 minggu. Mayoritas toksisitas adalah tingkat 1 hingga 2, dengan tiga toksisitas tingkat 4 dari penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri, emboli paru, pankreatitis dan satu toksisitas tingkat 5 dari syok kardiogenik. Penelitian telah menunjukkan bahwa sunitinib dalam kombinasi dengan Herceptin memiliki aktivitas antitumor dan bahwa pasien mentoleransi toksisitas [7]. Studi eksplorasi lainnya menganalisis peran sunitinib dalam pengobatan neoadjuvan kanker payudara. Penelitian ini melibatkan 18 pasien dengan kanker payudara Her-2 negatif stadium Ic hingga III yang diberikan monoterapi sunitinib 100mg/d1, 37,5mg/d2 hingga 13 yang diikuti oleh paclitaxel 80mg/m2 + sunitinib 25mg/d. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien dapat mentoleransi dengan baik monoterapi sunitinib. Tekanan interstitial tumor rata-rata (IFP) pasien yang diobati dengan sunitinib berkurang secara signifikan dari 18,87 mmHg sebelum pengobatan menjadi 6,38 mmHg setelah pengobatan (p = 0,002), menunjukkan bahwa sunitinib dapat secara signifikan mengurangi IFP tumor dengan mengatur infiltrasi vaskular melalui faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [8]. Sebuah uji klinis fase II multisenter yang dilakukan oleh Wildiers dkk. menyelidiki apakah sunitinib dapat memperpanjang PFS setelah kemoterapi dengan mendaftarkan 55 pasien MBC yang menerima kemoterapi berbasis paclitaxel dan mencapai PR atau CR, dibagi menjadi dua kelompok, satu menerima sunitinib oral dan satu lagi tidak menerima pengobatan, dengan titik akhir utama PFS. PFS masing-masing 2,8 dan 3,1 bulan, yang tidak berbeda, dan pasien dalam kelompok uji coba mengalami berbagai tingkat efek samping toksik [9]. Dalam uji klinis fase III yang diterbitkan pada tahun 2010, sunitinib yang dikombinasikan dengan paclitaxel untuk pengobatan lini pertama MBC negatif Her-2 tidak menunjukkan perpanjangan PFS yang signifikan [10]; hasil serupa diperoleh dalam studi fase III lain dari sunitinib yang dikombinasikan dengan capecitabine pada pasien dengan MBC yang diobati [11]. Sorafenib (sorafenib) juga merupakan agen multitarget yang bekerja pada VEGFR, PDGFR, dan studi terbuka fase II multisenter sorafenib untuk MBC termasuk 56 pasien yang memiliki setidaknya satu kemoterapi dan gagal, sorafenib 400 mg, bid. 54 dapat dievaluasi, menghasilkan 1 PR dan 20 SD (37%) [12]. Sebuah studi terkontrol double-blind acak fase IIB menunjukkan bahwa sorafenib dalam kombinasi dengan paclitaxel lebih unggul daripada paclitaxel dalam kombinasi dengan plasebo dalam pengobatan lini pertama MBC, dengan PFS 8,1 bulan versus 5,6 bulan, masing-masing (p=0,017) [13]. Studi lain mengevaluasi kemanjuran capecitabine dalam kombinasi dengan sorafenib atau capecitabine dalam kombinasi dengan plasebo untuk MBC, dengan PFS masing-masing 6,4 bulan versus 4,1 bulan (P = 0,0006) [14]. Uji coba fase III dari kasus yang diperluas akan mengkonfirmasi kemanjuran sorafenib dalam kombinasi dengan kemoterapi. Efek anti-angiogenik dan imunomodulator dari thalidomide sudah mapan. Sebuah uji coba fase II mendaftarkan 24 pasien dengan MBC yang diobati dan menemukan peningkatan insiden toksisitas grade 3-4 secara signifikan pada thalidomide yang dikombinasikan dengan kelompok capecitabine dan tidak ada perpanjangan PFS dan OS dibandingkan dengan pasien dalam kelompok capecitabine saja [15]. Uji coba praklinis telah menunjukkan efek penghambatan pertumbuhan sel tumor dan anti-angiogenik dari COX-2 inhibitor celecoxib. Sebuah studi fase II mendaftarkan 220 pasien dengan kanker payudara stadium II-III negatif Her-2 pada EC (epirubisin + siklofosfamid) → D (docetaxel) + C (celecoxib) pada kelompok uji coba dan tidak ada celecoxib pada kelompok kontrol, dan menemukan bahwa celecoxib tidak meningkatkan patologis tingkat remisi lengkap pada kelompok uji coba (PCR: 13% vs. 11,5%) [14]. Endo, inhibitor endotelial vaskular manusia rekombinan yang dikembangkan secara independen di Tiongkok, pertama kali diterapkan pada kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC) dan mencapai kemanjuran yang baik. Yuan Xia dkk. adalah orang pertama yang melaporkan pengobatan lima kasus MBC negatif Her-2 dengan Endo yang dikombinasikan dengan kemoterapi (termasuk paclitaxel, anthracycline, dan gemcitabine), di antaranya satu kasus mencapai CR dan dua kasus mencapai PR dengan tingkat efektifitas objektif 60% (3/5) [16]. Song Shijun dkk. juga melaporkan enam kasus MBC (status Her-2 yang tidak ditentukan) yang diobati dengan Endo yang dikombinasikan dengan capecitabine, di mana satu kasus memiliki CR, dua kasus memiliki PR dan dua kasus memiliki SD, dengan tingkat efektivitas objektif 50% [17]. Namun demikian, jumlah kasus terlalu kecil untuk memungkinkan evaluasi penuh Endo dan diperlukan bukti yang lebih kuat dari uji klinis yang besar. Endostar memiliki waktu paruh yang pendek pada manusia (8-10 jam) dan memerlukan infus intravena setiap hari, yang tidak nyaman bagi pasien dan tidak kondusif untuk terapi pemeliharaan jangka panjang. Modifikasi protein rekombinan polietilen glikol (PEG) saat ini merupakan perkembangan penting dalam pasar obat protein, karena PEG adalah bahan yang tidak beracun, non-antigenik dan sangat biokompatibel untuk modifikasi protein. Protein yang dimodifikasi telah mengurangi kemungkinan degradasi enzimatik, waktu paruh obat yang lebih lama, peningkatan stabilitas, penurunan imunogenisitas, waktu retensi lebih lama di dalam tubuh dan peningkatan proteolisis, yang dapat mengurangi jumlah suntikan obat dan mengubah obat berbasis protein rekombinan menjadi formulasi kerja panjang. M2ES adalah modifikasi situs tunggal polietilen glikol (PEG) dari inhibitor endotel vaskular manusia rekombinan (Endostatin) yang diekspresikan dalam E. coli, yang mempertahankan aktivitas biologis Endostatin dengan waktu paruh metabolisme obat in vivo yang lebih lama. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa waktu paruh M2ES kira-kira 7 kali lebih lama daripada sebelum modifikasi, dan bahwa dosis mingguan telah menunjukkan penghambatan yang baik dari berbagai macam tumor yang diturunkan dari manusia. Dua studi klinis fase I telah dilakukan yang menunjukkan bahwa waktu paruh M2ES sekitar 7 hingga 10 kali lebih lama dibandingkan dengan dosis Endo yang sama pada subjek sehat dan pasien tumor. Obat ini menjanjikan sebagai obat antitumor seperti vasopresor yang bekerja lama. Dalam studi klinis fase I dari beberapa dosis M2ES pada pasien tumor, penghambatan aliran darah ke lokasi tumor diamati, sementara efek pada aliran darah jaringan normal kurang, menunjukkan bahwa M2ES dapat secara khusus menargetkan pembuluh darah di lokasi tumor. Dalam uji coba fase I dosis merayap M2ES dalam kombinasi dengan paclitaxel / carboplatin (PC), ditunjukkan bahwa dosis di bawah 15 mg / m2 dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien tumor; dalam kelompok dosis 10 mg / m2, tiga dari enam pasien NSCLC yang menyelesaikan dua siklus kemoterapi mencapai PR dan tiga SD, menunjukkan kemanjuran jangka pendek yang baik. Baru-baru ini sedang dipersiapkan untuk memasuki uji klinis fase II pada NSCLC stadium lanjut, dengan hasil yang menjanjikan. Ini mungkin merupakan harapan baru untuk terapi anti-angiogenik untuk kanker payudara stadium lanjut. Pencarian penanda molekuler untuk memprediksi kemanjuran sangat mendesak Menemukan penanda molekuler tumor yang dapat memprediksi kemanjuran terapi anti-angiogenik adalah proses yang kritis, kompleks dan panjang. Tidak seperti KRAS dan Her-2, yang telah muncul sebagai prediktor kemanjuran yang jelas dalam terapi cetuximab dan trastuzumab, masih belum ada prediktor kemanjuran yang diakui untuk terapi anti-angiogenik, khususnya antibodi monoklonal anti-VEGF. Sepanjang perjalanan terapi anti-angiogenik, target atau peristiwa apa pun yang terkait dengan mekanisme kerjanya dapat menjadi kandidat prediktor kemanjuran, termasuk biologi molekuler sel tumor, respons angiogenesis tumor terhadap pengobatan, dan penanda alternatif yang disekresikan oleh tumor ke dalam darah perifer. Penanda terkait anti-angiogenesis yang sedang dieksplorasi termasuk molekul adhesi endotel vaskular (VCAM) dan E-Selectin dalam plasma dari pasien kanker payudara, angiogenin-2 dalam spesimen jaringan kanker kolorektal dan VEGF dan molekul adhesi sel endotel-1 (ICAM-1) dalam plasma dari pasien NSCLC [18-]. 20]. Selain itu, pengamatan perubahan dalam suplai darah ke tumor melalui pencitraan, juga dapat memberikan beberapa informasi mengenai kemanjuran pengobatan. Hingga saat ini, bagaimanapun, tidak ada penanda berharga yang telah diidentifikasi yang dapat memprediksi kemanjuran terapi anti-angiogenik, sehingga pencarian prediktor kemanjuran yang jelas akan menjadi salah satu prioritas ahli onkologi. IV. Kesimpulan Terapi bertarget anti-angiogenik telah gagal mencapai hasil yang diinginkan dalam pengobatan MBC, dan pertanyaan tentang bagaimana cara terbaik untuk menerapkan obat tersebut kepada pasien yang paling tepat masih dieksplorasi. Tidak dapat disangkal bahwa beberapa pasien dapat mencapai hasil yang baik dari terapi anti-angiogenik, tetapi tidak ada penanda molekuler yang divalidasi yang telah diidentifikasi sebagai prediktor untuk memilih pasien yang sensitif, sehingga hasil keseluruhan bervariasi. Meskipun demikian, seiring dengan berlanjutnya penelitian dalam biologi molekuler dan pengobatan berbasis bukti, kami berharap bahwa terapi baru ini akan membawa kejutan ke klinik onkologi.