Salep eritromisin adalah salep antibakteri topikal dengan profil keamanan yang baik. Reaksi merugikan yang serius jarang terjadi dan diklasifikasikan sebagai grade B dalam klasifikasi kehamilan, yaitu tidak ada kerusakan pada janin yang ditemukan dalam penelitian pada hewan tetapi tidak dikonfirmasi pada manusia. Hal ini juga dapat menyebabkan gejala alergi, dengan insiden 0,5%, bermanifestasi sebagai pruritus dan urtikaria. Reaksi alergi yang parah juga dapat terjadi, termasuk sindrom Stevens-Johnson dan toxic epidermolysis bullosa. Salep eritromisin, meskipun bersifat topikal, tidak memiliki reaksi GI yang umum terjadi pada sediaan oral dan injeksi. Namun, penggunaan yang berkepanjangan dan ekstensif juga dapat menyebabkan reaksi yang merugikan terhadap sediaan oral atau suntik seperti: reaksi gastrointestinal seperti mual dan muntah, gangguan fungsi hati dan tuli neurologis reversibel karena penyerapan eritromisin dalam jumlah besar ke dalam aliran darah. Karena penyalahgunaan obat antibakteri, tingkat resistensi terhadap eritromisin sangat tinggi, mencapai 78,11% secara keseluruhan untuk Staphylococcus spp. dan hampir 100% untuk Streptococcus pneumoniae. Oleh karena itu, sebaiknya tidak digunakan untuk jangka waktu yang lama atau sering untuk infeksi kulit dan jaringan lunak, karena hal ini dapat menyebabkan resistensi terhadap bakteri kulit normal dan menyebabkan kegagalan pengobatan.