Infeksi radang jaringan otak disebabkan oleh patogen yang melintasi sawar darah otak dan mencapai jaringan otak lokal, sehingga menginfeksi sel-sel otak. Penyebab utamanya adalah sistem kekebalan tubuh sendiri, misalnya, orang yang sering begadang, stres, merokok, banyak minum, dan menderita flu, insomnia, serta malnutrisi, lebih mungkin mengembangkan ensefalitis. Selain itu, penderita diabetes, gagal jantung kronis, penyakit paru obstruktif kronik, tumor kronis, AIDS, penggunaan hormon jangka panjang, serta lansia dan anak-anak, juga rentan terhadap ensefalitis, yang disebabkan oleh rendahnya sistem kekebalan tubuh yang menyebabkan virus, bakteri, TBC, jamur dan patogen lainnya menyerang jaringan otak. Ada juga bentuk ensefalitis yang tidak menular, seperti ensefalitis autoimun yang dimediasi oleh autoimunitas, yang juga merupakan jenis ensefalitis yang umum terjadi dalam praktik klinis.