Gagal jantung adalah tahap akhir dari semua jenis penyakit jantung, dan seiring dengan bertambahnya usia penduduk dan meningkatnya insiden penyakit kardiovaskular, insiden gagal jantung memiliki tren peningkatan yang signifikan. Dalam beberapa tahun terakhir, karena studi mendalam tentang peran sistem saraf simpatik dan sistem renin-angiotensin-aldosteron dalam permulaan dan perkembangan gagal jantung, obat-obatan seperti β-blocker dan ACE-I telah menjadi dasar pengobatan gagal jantung. Di sisi lain, studi mendalam tentang metabolisme energi miokard pada gagal jantung juga dapat memberi kita ide-ide baru untuk pengobatan gagal jantung. I. Karakteristik metabolisme energi miokard normal Kontraksi miokard dan diastol membutuhkan energi, dan jantung dapat mengubah energi kimia yang tersimpan dalam asam lemak dan glukosa menjadi energi mekanik dari interaksi antara aktin dan miosin dalam serat miokard. Proses konversi ini terdiri dari tiga bagian: (1) pemanfaatan substrat penghasil energi seperti asam lemak dan glukosa; (2) produksi energi (ATP) dengan fosforilasi oksidatif dalam rantai pernapasan mitokondria di dalam miosit jantung; dan (3) pengangkutan dan pemanfaatan energi ini. Asam lemak, glukosa, laktat, dan piruvat adalah substrat yang menyediakan energi. Dalam kondisi normal, 60%-90% energi yang dibutuhkan oleh miokardium berasal dari β-oksidasi asam lemak bebas. Asam lemak rantai panjang masuk ke dalam mitokondria untuk dioksidasi dengan bantuan karnitin propioniltransferase-1 dan -2 (CPT-1 dan CPT-2) untuk menghasilkan asetil-koenzim A, yang masuk ke dalam siklus asam trikarboksilat untuk menghasilkan ATP guna menyediakan energi. 10-40% energi lainnya disediakan oleh karbohidrat seperti glukosa, laktat dan piruvat. Glukosa mengalami glikolisis untuk menghasilkan piruvat, sedangkan laktat menghasilkan piruvat di bawah aksi laktat dehidrogenase (LDH), dan akhirnya di bawah aksi piruvat dehidrogenase (PDH), diubah menjadi asetil koenzim A untuk memasuki siklus asam trikarboksilat untuk menyediakan energi. Dalam hal konsumsi oksigen, oksidasi β-asam lemak adalah bentuk pasokan energi yang jauh lebih banyak mengonsumsi oksigen, dan oksidasi asam lemak mengonsumsi 10% lebih banyak oksigen daripada oksidasi glukosa untuk penyediaan satu molekul ATP yang sama. Dalam kondisi normal, suplai oksigen cukup dan tidak menyebabkan gangguan metabolisme energi miokard. Dalam mitokondria, elektron dari siklus asam trikarboksilat ditransfer ke oksigen melalui kompleks rantai pernapasan, menghasilkan gradien elektrokimia melintasi proton membran mitokondria yang menggerakkan ATP sintase, yang memfosforilasi ADP untuk menghasilkan ATP. ikatan fosfat berenergi tinggi dalam ATP berikatan dengan kreatin membentuk kreatin fosfat. setelah melepaskan fosfat, ATP menjadi ADP. kreatin fosfat dapat berdifusi ke dalam serat otot, yang, di bawah kreatin kinase mengkatalisis pelepasan kembali ATP, yang digunakan sebagai energi untuk kontraksi miokard dan diastol. Metabolisme asam lemak dan metabolisme glukosa biasanya saling mengatur satu sama lain. Peningkatan metabolisme oksidatif asam lemak dapat menghambat metabolisme oksidatif glukosa: (1) asam sitrat yang dihasilkan oleh oksidasi asam lemak dapat menghambat aktivitas fosfofruktokinase (PFK), dan (2) peningkatan oksidasi asam lemak dapat meningkatkan kadar asetil-koenzim A dan koenzim I tereduksi (NADH) serta dapat menghambat aktivitas piruvat dehidrogenase (PDH), yang pada gilirannya dapat menghambat glukolisis. Sebaliknya, peningkatan glukosa dan laktat, atau peningkatan kadar insulin, dapat meningkatkan sintesis asetil koenzim A dan merangsang produksi malonil koenzim A, sehingga menghambat oksidasi asam lemak. Kedua, metabolisme energi miokardium iskemik Pada iskemia ringan, tidak ada perubahan signifikan pada energi miokard. Pada iskemia sedang, glikolisis dipercepat dalam sel miokard, oksidasi asam lemak bebas ditingkatkan, dan fosforilasi oksidatif glukosa dihambat. Pada iskemia berat, oksidasi asam lemak bebas dan glukosa dihambat, dan sejumlah kecil ATP yang disediakan oleh glukolisis menjadi satu-satunya sumber energi untuk mempertahankan kelangsungan hidup kardiomiosit. Oleh karena itu, pada iskemia sedang hingga berat, fosforilasi oksidatif glukosa tidak sesuai dengan glikolisis anaerobik, dan pada saat ini, peningkatan oksidasi asam lemak bebas akan memperburuk hipoksia miokard dan asidosis intraseluler, yang dapat memperburuk cedera sel miokard atau menyebabkan kematian sel miokard. Ketiga, metabolisme energi miokard pada gagal jantung Perubahan patologis utama pada gagal jantung adalah renovasi miokard dan fibrosis miokard. Renovasi miokard mengurangi jumlah kapiler per satuan berat miokardium dan meningkatkan jarak difusi oksigen, yang mengakibatkan hipoksia relatif. Selain itu, aktivitas ATPase dalam miokardium dapat berkurang 20-40% pada gagal jantung, yang mengakibatkan gangguan penggunaan energi miokard dan melemahnya kontraktilitas miokard. Pada tahap awal gagal jantung, penggunaan glukosa meningkat, sedangkan penggunaan asam lemak bebas mungkin tidak berubah atau hanya sedikit meningkat. Pada gagal jantung yang parah, penggunaan asam lemak bebas berkurang secara signifikan. Selain itu, penggunaan glukosa juga berkurang karena resistensi insulin dapat terjadi pada gagal jantung berat. Mungkin juga terdapat kelainan struktur mitokondria pada gagal jantung, dengan gangguan proses fosforilasi oksidatif dan berkurangnya atau menurunnya aktivitas kompleks rantai transpor elektron dan produksi ATP dalam mitokondria. Pada gagal jantung yang parah, kadar ATP dalam miokardium dapat berkurang 30-40 persen, dan kadar kreatin fosfat dapat berkurang 30-70 persen, bersamaan dengan berkurangnya fungsi pengangkut kreatin. Berkurangnya senyawa fosfat berenergi tinggi dan berkurangnya aktivitas sistem kreatin kinase dapat menyebabkan berkurangnya energi yang ditransfer ke miofibril, yang pada akhirnya menyebabkan berkurangnya cadangan kontraktil miokardium. Keempat, meningkatkan metabolisme energi miokard mungkin merupakan ide baru pengobatan gagal jantung 1, ACE-I adalah landasan pengobatan gagal jantung saat ini, mekanisme kerjanya adalah melalui penghambatan pasien gagal jantung secara in vivo aktivitas sistem renin – angiotensin – aldosteron yang berlebihan, penghambatan renovasi miokard, sehingga dapat menghalangi proses patofisiologis terjadinya dan perkembangan gagal jantung. Namun, dari perspektif metabolisme energi, ACE-I juga dapat secara langsung atau tidak langsung meningkatkan proses metabolisme energi miokardium, meningkatkan fungsi mitokondria kardiomiosit, dan meningkatkan tingkat senyawa fosfor berenergi tinggi miokard. 2, β-blocker adalah salah satu obat utama untuk pengobatan gagal jantung kronis, yang tidak hanya dapat memperbaiki gejala klinis pasien gagal jantung, tetapi juga meningkatkan prognosis pasien gagal jantung dan mengurangi tingkat kematian gagal jantung. Dari sudut pandang metabolisme energi, terdapat peningkatan asam lemak bebas pada gagal jantung dan korelasi negatif dengan rasio kreatin fosfokinase / ATP, yang merupakan tanda kekurangan energi miokard pada gagal jantung. β-blocker dapat mengurangi konsumsi oksigen miokard. Di sisi lain, dapat menghambat lipolisis yang dimediasi katekolamin dan pelepasan asam lemak bebas, mengurangi oksidasi asam lemak yang mengkonsumsi lebih banyak oksigen dan dengan demikian mengurangi hipoksia miokard. β-blocker juga dapat menurunkan sensitivitas insulin, meningkatkan penyerapan laktat miokard, dan memungkinkan miokardium memanfaatkan lebih banyak glukosa untuk metabolisme energi. β-Blocker memiliki efek ini sampai tingkat tertentu untuk meningkatkan miokardium metabolisme energi. Efek β-blocker ini meningkatkan metabolisme energi miokard sampai batas tertentu. Untuk gagal jantung yang disebabkan oleh iskemia miokard, oksidasi asam lemak adalah proses metabolisme yang lebih banyak mengonsumsi oksigen, dan dalam kondisi hipoksia, oksidasi asam lemak yang berlebihan dapat memperburuk hipoksia miokard dan menyebabkan asidosis intraseluler. Oleh karena itu, penghambatan oksidasi asam lemak yang tepat sehingga suplai energi miokard dialihkan lebih banyak ke oksidasi glukosa yang lebih sedikit mengonsumsi oksigen dapat membantu meringankan iskemia miokard, meningkatkan suplai energi miokard, serta mengurangi asidosis intraseluler. Trimetazidine dapat mengoptimalkan metabolisme energi miokard dengan menghambat β-oksidasi asam lemak. penelitian seperti studi TRIMPOL-I dan TRIMPOL-II, serta meta-studi Cochrane, telah menunjukkan bahwa selain meningkatkan kapasitas latihan pada angina pektoris stabil, juga dapat meningkatkan fungsi jantung pada pasien. Juga telah dilaporkan di negara asing dan domestik bahwa penggunaan trimetazidine dosis reguler selama satu minggu sebelum PCI, diikuti dengan dosis pemuatan trimetazidine 60 mg 30 menit sebelum operasi, secara signifikan mengurangi angina pektoris intraoperatif dan cedera miokard iskemik intraoperatif selama PCI pada kelompok trimetazidine dibandingkan dengan kelompok plasebo. Selain itu, fungsi jantung pasca operasi dapat ditingkatkan secara signifikan. Obat yang mirip dengan trimetazidin adalah ranolazin, yang juga menghambat oksidasi beta asam lemak dan mengoptimalkan metabolisme energi miokard.