Orang yang pernah menderita cacar air masih berisiko terkena infeksi cacar monyet. Virus cacar monyet termasuk dalam genus Orthopoxvirus dari keluarga Poxviridae, dan merupakan salah satu dari empat virus orthopoxvirus yang menyebabkan penyakit pada manusia, tiga lainnya adalah virus cacar, virus cacar, dan virus cacar air. Cacar air adalah infeksi yang disebabkan oleh virus varicella-zoster, meskipun juga menunjukkan manifestasi klinis berupa ruam dan lepuh, namun sama sekali berbeda dengan virus cacar monyet, dan tidak ada perlindungan silang kekebalan di antara keduanya. Oleh karena itu, bagi orang yang pernah menderita cacar air, perlindungan antibodi tubuhnya terhadap virus cacar monyet tidak akan berpengaruh. Namun, karena virus cacar monyet diklasifikasikan sebagai genus virus cacar dalam keluarga Poxviridae, virus cacar memiliki beberapa homologi dengannya, dan telah terbukti secara ilmiah bahwa ada tingkat perlindungan silang terhadap virus cacar monyet pada orang yang pernah menerima vaksinasi cacar di masa lalu. Pada saat yang sama, manusia telah lama mengatasi virus cacar dan beberapa orang telah divaksinasi cacar, sehingga orang yang telah divaksinasi cacar secara efektif dapat menghindari risiko infeksi cacar monyet.